[发明专利]2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品原料的检测，具体是2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法。

背景技术

2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(奥美氯化物)是合成新型胃药奥美拉唑的重要中间体，中文名：奥美拉唑氯化物，简称奥美氯化物，英文名：Omeprazole chloride compound，英文化学名：2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride，分子式为C₉H₁₃C_l2NO。目前没有该物质的统一的国标或者行业标准，大都执行企业标准，含量测定方法一般由供应商提供。一种具体的方法为：精确称量样品约0.2g，用50ml硝酸银溶液(0.1mol/L)溶解，加2ml的硝酸与2ml的硫酸铁铵指示液，用0.1mol/L硫氰酸铵滴定液滴定至终点(缓慢滴定)。记录体积，计算结果。用空白试验做校正。

上述测定方法是滴定奥美氯化物中的氯离子，而氯离子只是其中一个取代基，没有代表性，通过氯离子的量来换算奥美氯化物的量，属于间接方法，不直观，而且误差较大，并非主流的测定分析方法；其次反应产生的氯化银沉淀有较强的吸附性，导致终点变色很快褪去，滴定突跃点不明显，因而很难判断其反应终点，准确性不够。所以需要开发新的方法，以准确可靠地直接测定其含量。

发明内容

为了准确可靠地直接测定奥美氯化物含量，克服现有技术间接测定方法的缺陷，本发明提供一种2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法。

本发明提供的的2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法，包括：

1)、测定样品水分，称取样品，用N-N-二甲基甲酰胺溶解，并在其中加入指示剂麝香草酚蓝无水甲醇溶液，为样品液；

2)、配制滴定液甲醇锂；

3)、用苯甲酸无水甲醇溶液标定滴定液甲醇锂，以麝香草酚蓝无水甲醇作指示剂滴定至蓝色，计算出滴定液甲醇锂的浓度；

4)、用滴定液滴定样品液，并做空白试验校正，然后按下式计算出样品中2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的含量N％：

N％＝(V-V₀)×C×22.211×100％/W/(1-水分％)/1000

其中：V为样品液消耗滴定液体积ml；V₀为空白试验校正时空白液消耗滴定液体积ml；C为滴定液浓度mol/L；W为样品称样量g；平行两份样的测定结果相对偏差应小于0.3％。

进一步，步骤1)和3)的指示剂为1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液。

在步骤2)滴定液的配制介质为苯或甲苯。鉴于苯属于一类有机溶剂，有较强的毒性，甲苯属于毒性相对较低的二类有机溶剂，故甲苯为优选。

在步骤2)的滴定液甲醇锂配置方法是取新切的金属锂，加入无水甲醇，于冰水浴中进行反应，待反应完全后加入甲苯，混匀。

在步骤3)的滴定液标定方法是取用五氧化二磷减压干燥至恒重的苯甲酸，精密称定，加无水甲醇、甲苯和麝香草酚蓝无水甲醇指示液，用滴定液滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正；根据滴定液的消耗量和苯甲酸溶液的取用量来计算出滴定液的浓度。

本发明实验发现，在滴定过程中，空气中的水份和二氧化碳可能对反应产生影响，使滴定结果偏高，约为101.5％，所以在步骤3)和4)，在滴定时隔离空气中的水份和二氧化碳。本发明采取的优选方法是在滴定瓶中通入高纯氮气，在氮气流中进行滴定。经过显示滴定结果正常，约为100％。

本发明的方法的原理为弱酸与弱碱的中和反应，进行较为缓慢，所以滴定的速度不宜过快，特别是在临近终点时，进行缓慢滴定，确保其反应充分。

为了使得滴定终点的判断更加容易和准确，本发明在步骤4)，作为优选方案，还包括结合电位滴定仪进行终点判断。即采用指示液显色和电位滴定仪综合进行终点判断。试验结果显示在溶液由浅黄色突变为蓝色时电位也出现突跃。

因为奥美氯化物为吡啶类的氯取代物，呈酸性，根据酸碱的定义，能给出氢离子为酸，所以奥美氯化物为有机弱酸，因此可以建立酸量非水滴定法对其含量进行测定。

根据2010年版《中国药典》附录ⅦB非水滴定方法的指导，有机弱酸在碱性溶剂中，可显著增强其相对酸度，有利于酸碱反应顺利进行。N,N-二甲基甲酰胺是常用的碱性溶剂，所以本发明选择N,N-二甲基甲酰胺为滴定溶剂。