[发明专利]一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物。

背景技术

功能性胃肠病(Functional Gastrointestinal Disorder，FGID)是胃肠道消化疾病里最为常见的多发病之一，总发病率高达42-61％。FGID严重影响了患者的身心健康、工作效率和生活质量。由于经济的迅猛发展，日趋紧张的生活节奏，FGID的发病率还有逐年升高的趋势，因此该类疾病的药物市场也将会稳步增长。

促胃肠动力药可分为4代。第一代促胃肠动力药的代表药为盐酸甲氧氯普胺，它是具有胆碱能特征的多巴胺受体拮抗剂，能阻断下丘脑多巴胺受体，早期用于治疗包括功能性消化不良、胃轻瘫的上消化道动力障碍。由于甲氧氯普胺有较多的中枢性副反应，且对中枢有轻度抑制作用，目前在临床上已被二、三及四代促胃肠动力药所代替。第二代促胃肠动力药的代表药为多潘立酮，该药为D2受体阻滞剂，对外周多巴胺受体有阻滞作用，且作用于血脑屏障外的化学受体触发区，几乎不作用于中枢神经系统，临床应用广泛。第三代促胃肠动力药的代表药为西沙必利，是一种化学结构上取代了烷化苯丙咪唑的甲氢氯普胺。但近年临床发现其可引起昏厥、心电图Q-T间期延长、室性心动过速等严重心脏不良反应，因此近年来有被第四代促胃肠动力药莫沙必利取代的趋势。第四代促胃肠动力药的代表药为莫沙必利，它是一种强效、选择性的5-HT4受体激动剂，能促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃及十二指肠运动，为新型安全有效的促消化道动力药。

莫沙比利的化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动力作用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空。与西沙必利不同的是，本品可选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹泻和软便等副作用，且由于其与多巴胺D₂受体无亲和力，可避免因拮抗多巴胺D₂受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用^[7]。此外，电生理研究表明，枸橼酸莫沙必利无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性。莫沙必利可以单用，亦可与其他药物合用，临床应用前景广阔。

枸橼酸莫沙必利片(商品名称：加斯清)由日本Dainippon Sumitomo Pharma Co.(大日本制药株式会社)生产，于1998年10月首次在日本上市，1999年11月29日在中国获得的药品行政保护并上市，该行政保护已于2007年5月29日期限届满。目前国内取得枸橼酸莫沙必利片剂生产批文的厂家有江苏豪森药业股份有限公司、鲁南贝特制药有限公司、成都康弘药业集团股份有限公司与亚宝药业集团股份有限公司。以上四家药企生产的枸橼酸莫沙必利片均是大日本制药株式会社生产的枸橼酸莫沙必利片的仿制品种。

由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，因此在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低的问题，且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在溶出度检测时经常存在溶出度差异较大的问题。并且，莫沙必利因溶出度低从而导致其生物利用度低的问题一直是限制其临床应用的关键因素。由于枸橼酸莫沙必利在水中的溶解度具有pH依赖性，在低pH条件下枸橼酸莫沙必利的溶解度与溶出均较高，因此国产仿制产品的溶出度标准采用的溶出介质均为pH 1.2的盐酸溶液，但日本药典中枸橼酸莫沙必利片的溶出介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液。本研究发现国产品种在日本药典规定的溶出介质条件下溶出度均低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。因此在枸橼酸莫沙必利片的生产中亟需一种简便易行的增溶方法解决其在pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出度不达标的问题。

目前针对难溶性药物的常用制剂技术有如下几种：使用增溶剂增溶、环糊精包合技术、固体分散技术、微粉化技术等。上述方法虽然在一定程度上解决了难溶性药物的制剂难题，但是依然存在以下诸多问题，如：使用增溶剂对药物溶解度的提高程度有限，并且会带来片压下降；包合物固体分散体载药量低；微粉化技术对提高溶出度与生物利用度的作用相对有限；脂质体、纳米粒等包裹技术存在载药量低、包封率低，稳定性差等问题，使用大量载体材料不可避免要用到有机溶剂，易出现残留问题，而脂质体的稳定性一直是限制其广泛应用的瓶颈。此外，上述这些方法生产效率普遍偏低，而成本偏高，普及性较差，不适合在大生产中使用。