[发明专利]组合物和传递药剂的方法

说明书

本申请是于2003年12月9日提出的国际申请PCT/US2003/038941(国家申请号：200380109606.9，发明名称：组合物和传递药剂的方法)的分案申请。

对相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求在2002年12月9日提出的美国临时专利申请60/432,317、在2003年12月3日提出的美国临时专利申请(律师备案号225519)、在2003年12月4日提出的美国临时专利申请(律师备案号225549)和在2003年12月5日提出的美国临时专利申请(律师备案号225585)的利益。

发明领域

本发明涉及用于肠胃外或其他内部使用、包含药物活性剂的药物组合物，其与可获的类似药物制剂比较时具有降低在给药时某些不希望有的副作用的效果。

发明背景

公认许多用于肠胃外使用的药物，特别是静脉内给药的那些，导致不希望有的副作用如静脉刺激，静脉炎，注射时的烧灼感和疼痛，静脉血栓形成，外渗和其它给药相关的副作用。这些药物中的许多不溶于水，因此与增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂配制，当给药于患者时这些增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂是刺激性的、变应性的或有毒的(参见例如，Briggs等，Anesthesis 37，1099(1982)，和Waugh等，Am.J.Hosp.Pharmacists，48，1520(1991))。经常，存在于制剂中的游离药物在给药后诱导疼痛或刺激。例如，在作为晚期非小细胞肺癌的一线化学疗法接受外周静脉给药异环磷酰胺和长春瑞滨的患者中，患者中的50％观察到了静脉炎。(参见例如Vallejo等，Am.J.Clin.Oncol.，19(6)，584-8(1996))。此外，已经显示万古霉素诱导副作用如静脉炎(参见例如，Lopes Rocha等，Braz.J.Infect.Dis.，6(4)，196-200(2002))。在实体瘤患者中使用顺铂、吉西他滨和SU5416已经导致不利事件如深度静脉血栓形成和静脉炎(参见例如，Kuenen等，J.Clin.Oncol.，20(6)，1657-67(2002))。另外，丙泊酚(一种麻醉剂)在注射时可以诱导疼痛，烧灼感和静脉刺激，特别是当作为卵磷脂稳定的脂肪乳剂给药时(参见例如，Tan等，Anathesia，53，468-76，(1998))。其它显示给药相关副作用的药物包括例如泰素(紫杉醇)(参见例如，泰素的包装说明书I.V.)，codarone(盐酸胺碘酮)(参见例如，Codarone的包装说明书)，甲状腺激素T3或碘塞罗宁(可作为复方碘塞罗宁商购)，塞替派，博来霉素，和诊断放射造影剂。

与制备注射用药物、特别是水不溶性药物相关的另一问题是确保无菌。通过在制备前将所有组分绝对消毒，接着通过在所有制备阶段中的绝对无菌技术可以完成药物乳剂/分散体的无菌制备。然而，这些方法耗时且昂贵。另外，在制备或贮存期间通过暴露于空气而氧化药物制剂可以导致例如降低的pH，药物降解，和变色，由此使药物制剂不稳定和/或减小了贮藏寿命。

为了避免药物制剂与给药相关的副作用有关的问题，已经尝试代替的制剂。例如关于丙泊酚，降低丙泊酚诱导的疼痛的方法包括增加溶剂的脂肪含量(例如长链甘油三酸酯(LCT))，术前用药法，用非甾族药物预处理，局部麻醉，阿片样物质，加入利多卡因，加入环糊精，和微量过滤法(参见例如，Mayer等，Anaesthesist，45(11)，1082-4(1996)，Davies，等Anaesthesia，57，557-61(2002)，Doenicke，等，Anaesth.Analg.，82，472-4(1996)，Larsen等，Anaesthesitis，50，842-5(2001)，Lilley等，Anaesthesia，51，815-8(1996)，Bielen等，Anaesth.Analg.，82(5)，920-4(1996)，和Knibbe等，Br.J.Clin.Pharmacol.，47(6)，653-60(1999))。然而，这些制剂诱导其它副作用(例如心血管并发症)或导致丙泊酚制剂的不稳定。