[发明专利]一种壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及到一种壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用，属于生物医学材料技术领域。

背景技术

凝胶是溶液中的高分子在一定条件下形成的空间网状结构，溶液作为填充介质分散在其中。水凝胶，顾名思义是以水为介质的凝胶，它物理性质柔软，能吸收大量各种结合形态的水，溶胀后形成的三维网络结构，由于水分含量多还能使高分子材料有部分流体的性质，这一点与人体组织相类似，因此高分子水凝胶有良好的生物组织相容性，同时高分子水凝胶具有组织亲和性。综合上述特性，高分子水凝胶在生物组织工程和组织修复领域得到了广泛的应用。

水凝胶的种类很多，根据其原料来源的不同，可以分为天然/半天然水凝胶和人工合成高分子水凝胶两类。天然和半天然水凝胶以其来源广泛，容易获取并且有一定的生物相容性等原因，在生物医用高分子中较为常见，比如纤维素类，壳聚糖类，海藻酸类以及多糖等。但是天然/半天然水凝胶仍然存在着一些问题，主要表现为分子结构不可控，原料的差异会导致不同批次产品性能的波动。另外，来自动物机体的原料可能有免疫原效应，而且天然材料的机械强度低、降解速率快也限制了其应用的广泛性。人工合成的高分子水凝胶，因为分子结构可以设计控制，性质更加稳定，在人体内存在时间也会更长。但是与天然高分子凝胶相比，其生物相容性不好。为了更好的综合人工合成聚合物和天然高分子的优点，可以将活性分子修饰到人工合成的高分子上，提高其相容性。

甲壳素提取于甲壳类动物的外壳，在自然界中广泛存在，含量仅次于纤维素。其脱乙酰产物壳聚糖是一种具有良好生物组织相容性与血液相容性、能直接被微生物降解、且无毒性的天然高分子材料。由于其具有以上特点被广泛应用于伤口愈合、药物释放体系等方面。

然而，由于壳聚糖力学性能差、脆性较大、水溶性差等缺点成为其应用于外科创伤辅料的主要阻碍因素。PEG是一种生物组织相容性和水溶性良好的生物材料，被广泛应用于蛋白、多肽类生物材料的改性中。酪胺是一种低分子的生物胺，对人体有重要的生理作用。该化合物具有升高血压的药理作用，常被用于作为生化试剂或者制造医药中间体。将PEG和酪胺依次嫁接到壳聚糖上，可以有效提高壳聚糖的水溶性和力学强度。

鉴于水凝胶的重要应用价值，以及综合考虑现有材料以及制备方法的优缺点，本发明将活性小分子接枝到天然高分子材料上，提高其力学性能、水溶性，增强其组织相容性，以此来制造出更好的水凝胶，能够安全、高效的应用于伤口组织的修复。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种理化性能和生物性能好、组织相容性好、环保无毒的水凝胶及其制备方法，以此来制造出更好的水凝胶，能够安全、高效的应用于伤口组织的修复。

技术方案：本发明提供一种壳聚糖水凝胶，其结构单元如下：

其中，m取值为400～700中的任意自然数，n的取值为30～100中的任意自然数。

本发明还提供了一种壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)PNC-PEG-PNC(III)的制备：将聚乙二醇(I)溶于有机溶剂中，在氮气保护下加入4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺，室温下搅拌10～20min；再滴加溶于有机溶剂中的对硝基苯氯甲酸酯(II)，在氮气保护、室温下反应12～54h；反应结束后，旋蒸浓缩，加入无水乙醚，得固体沉淀，固体沉淀用无水乙醚多次洗涤，真空干燥得固体粉末，即得PNC-PEG-PNC(III)；

(2)PNC-PEG-TA(V)的制备：将步骤(1)得到的PNC-PEG-PNC(III)溶解于有机溶剂中，然后加入溶于有机溶剂中的酪胺(IV)，在氮气保护、室温下，搅拌反应2～12h，旋蒸浓缩得到黄色固体，即得到PNC-PEG-TA(V)；

(3)壳聚糖-聚(乙二醇)-酪胺共轭物(VII)的制备：将步骤(2)得到的PNC-PEG-TA(V) 加入到溶于反应溶剂中的壳聚糖(VI)，在氮气保护、室温下，搅拌反应12～72h后，将反应液加入透析袋中，在去离子水中透析4～7d后，将透析袋中的液体冻干，即得到壳聚糖-聚(乙二醇)-酪胺共轭物(VII)；

(4)壳聚糖水凝胶(VIII)的制备：将聚合物壳聚糖-聚(乙二醇)-酪胺共轭物(VII)溶于缓冲液中，再加入交联试剂，搅拌10～70s使凝胶化，即得壳聚糖水凝胶(VIII)，其中，所述交联试剂为质量比为(1×10^-3～4×10^-3)：1的辣根过氧化物酶和双氧水混合溶液。