[发明专利]一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域，尤其属于医药中间体化合物合成领域。

背景技术

吡啶类化合物及其各种衍生物是一类重要的化合物，在材料、农业化学、医药领域和有机中间体领域具有重要的作用，例如可用合成砌块和功能体构建单元，通过该类化合物的反应，可向最终产物中引入含氮杂环，从而赋予最终产物以多种功能。

在这类化合物中，咪唑并吡啶具有重要的地位，尤其是在医药领域，该稠合结构可产生多种生物活性性能，例如可用作肝X受体拮抗剂、PDK1激酶抑制剂等。

也正是由于如此的显著作用，人们对新型的咪唑并吡啶化合物及其合成方法和路径进行了大量的深入研究，取得了诸多有益的研究成果，例如：

CN104277042A公开了一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，所述方法以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过关环、还原、氯化，从而得到2-(氯甲基)-7-甲基-咪唑并吡啶，该化合物是重要的医药中间体。

CN103145706A公开了一种咪唑并吡啶类化合物及其合成方法，所述咪唑并吡啶类化合物的结构式如下：

所述方法是以2-正丙氨基-3-硝基-6-氯吡啶作为最初的起始物，经过多步反应而得到了上述化合物。

CN104151314A公开了一种萘并咪唑并吡啶类化合物及其合成方法，所述化合物可用于有机半导体和发光材料领域，其结构式如下：

该化合物是以2-苯基吡啶并[1,2-a]咪唑和二芳基乙炔进行反应而得到。

WO2007064444A公开了一种咪唑并吡啶-3-乙酰胺的合成方法，所述合成方法包括将取代的苯乙酮选择性卤化以形成卤化苯乙酮，然后卤化苯乙酮在弱碱性溶液中与取代的2-氨基吡啶反应，从而得到取代的咪唑并吡啶类化合物。

如上所述，现有技术中公开了多种稠合吡啶类化合物的合成方法，但这些方法或多或少地存在着一定的缺陷，例如收率偏低、路线过长、方法过于繁琐等等。

因此，对于研发稠合吡啶类化合物的新颖合成方法，不但具有重大的现实意义，而且在工业上尤其是药物领域具有良好的科研价值和工业应用前景与潜力。

发明内容

有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人对一类医药中间体即3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。

本发明涉及一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使卤代咪唑类化合物与N-取代丁二酰亚胺类化合物在惰性气氛中进行反应，而一步合成得到了所述医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物。

具体而言，本发明提供了一种式(I)所示医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，

所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物在惰性气氛中发生反应，从而生成所述式(I)化合物，

其中，R₁和R₂各自独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素；

X为卤素。

在本发明的所述合成方法中，“C₁-C₆烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

在本发明的所述合成方法中，“C₁-C₆烷氧基”是指上述定义的“C₁-C₆烷基”与O原子相连后的基团。

在本发明的所述合成方法中，“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯(PdCl₂(dppe))与三氟乙酰丙酮铜(有时也称做三氟乙酰丙酮化铜)的混合物。