[发明专利]一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

经过长时间的不懈努力，人类在治疗癌症方面取得了长足的进步。其中多种药物在改善癌症病人的生活质量，延长生命，甚至治疗肿瘤方面都有明显的效果。尽管如此，癌症仍然被认为是“绝症”，能够彻底得到治愈或根除的病人少之又少，大多数癌症病人仍然经历痛苦的病魔蹂躏，英年早逝。随着生活环境的进一步恶化，癌症发病率不断增高，研究开发新型的、有效的、低毒副作用的抗癌类药物具有巨大的经济和社会效益。

发明内容

为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物。

本发明的另一目的在于提供上述2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，具有式Ⅰ所示的结构：

其中，R₁为烷基；n为自然数；

所述的R₁优选为甲基、乙基、丙烷基或环丙烷基；

所述的n优选为1～6；

所述的n进一步优选为2、3、4或5；

所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物优选为具有式Ⅱ所示结构：

其中，n优选为1～5；

所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成路线如下所示：

所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法，包含如下步骤：

(1)中间体2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成：

①将溴代烷基腈和6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应制得2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氢异喹啉；

②将步骤①制得的2-(氰烷基)取代的1,2,3,4-四氢异喹啉与四氢铝锂还原得到2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；

(2)中间体2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)的合成：

①将5,5-二甲基-1,3-环己二酮和烷基酰氯(R₁-CO-Cl，如乙酰氯)反应制得3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮；

②将步骤①制得的3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮和水合肼反应形成3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮(W5)；

③将步骤②制得的3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮和2,4-二氟苯甲腈反应得到2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)；

(3)2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成：

①将步骤(1)制得的2-(氨烷基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和步骤(2)制得的2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈反应制得2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲腈化合物；

②将步骤①制得的2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲腈化合物和双氧水进行反应，得到最终产物2-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)烷氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，即为2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物；

步骤(1)中所述的溴代烷基腈的结构式为：其中，n优选为1～5；

所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物可应用于制备抗肿瘤药物中；

所述的抗肿瘤药物指本发明所述的2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物或其药用盐或溶剂化物中的至少一种；公知的，化合物的溶剂化形式与盐通常并不影响化合物自身的生物学活性；

所述化合物的药用盐优选包括这些化合物的盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，磺酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐等；