[发明专利]含2-甲基-3氨基苯甲酸的新型环肽

说明书

技术领域

本发明涉及一种含2-甲基-3氨基苯甲酸(γ-Mba)的新型环肽及其自组装形成的纳米管。

背景技术

纳米科技已成为现代科学中最重要的研究领域和发展前沿之一，纳米科技在工业制造、国防建设、医药技术、光学器件、微结构、微电子等方面都有着广泛的应用。在各种各样的纳米材料中，尺寸在分子范围的纳米管又因其具有特殊的形状和性质，在包括催化、分离、光电材料及药物运输在内的化学、生物化学和材料科学等领域中都具有潜在的、广阔的应用价值。其中多肽自组装形成的有机纳米管尤其引人注目。

由多肽形成的管状结构在自然界中是有先例的，如线性多肽短杆菌肽A(gramicidin A)在质膜中折叠成β-螺旋的管状结构，霍乱病毒素A的螺旋式结构，烟草花叶病毒(TMV)的外壳蛋白等。

目前人工合成的纳米管多采用环状分子堆积的方式，因为其便于控制纳米管的孔径及内外表面的性质。研究早期，人们主要将注意力集中在由α、β氨基酸所组成的环肽上，该类环肽本身及其组成的环肽纳米管具有许多优良的性质，可作为抑菌剂、电子器件、光电材料，跨膜离子通道等(Horne WS，Wiethoff CM，Cui C，et al，Bioorg Med Chem，2005，13(17)：5145-5153；Horne WS，Ashkenasy N，Ghadiri MR.Chemistry.2005，11(4)：1137-1144；Granja JR，Ghadiri MR，J.Am.Chem.Soc.，1994，116(23)：10785-10786)。

由α、β环肽所组成的纳米管因其具有亲水性孔道而被广泛应用，但是想进一步研究与开发具有疏水内腔的环肽纳米管，就需要将特殊的官能团引入孔道内部，不幸的是，研究发现无法通过修饰α、β类环肽来实现该目的(Brea RJ，Amorin M，Castedo L.Angew Chem Int Ed，2005，44(35)：5710-5713)，因此Granja小组设计合成了一类具有新型结构、特殊内腔性质，由α-氨基酸和γ-氨基酸交替形成的环肽。

2003年，该小组首次公开了两个由α-氨基酸和γ-环己基甲酸(γ-Ach)交替形成的环六肽自组装体，即cyclo-[(1R，3S)-γ-Ach-D-^MeN-Ala]₃和cyclo-[D-Phe-(1R，3S)-^MeN-γ-Ach]₃，其中环己基的环状结构确保了该环肽具有平面结构，能够形成分子间氢键，完成环肽的堆积；另外，γ-Ach上C₂位置的亚甲基朝向孔径内部，从而形成了疏水性内腔。该类环肽具有α和γ两个不同的面，通过氮甲基化的办法阻止其中一个面形成氢键，使之以二聚体的形式存在，用以研究该类环肽形成纳米管的可行性及热力动力学性质，研究发现该环肽以反平行β-sheet方式堆积，在分子间形成六根氢键，并且发现有五个氯仿分子以形成氢键的方式插入其中，且有一个氯仿分子位于二聚体空腔中，间接说明该二聚体内部具有疏水性质(Amorin M，Castedo L，Granja JR.J Am Chem Soc.2003，125(10)：2844-5)。

随后，又报道了含有γ-环戊基甲酸(γ-Acp)的环肽，但是这些形成的环肽内腔的性质改变较大，且不易合成，因此，Hourani R等人于2011年提出用2-甲基-3氨基苯甲酸(γ-Mba)引入D，L-α环肽中，来温和调节孔径大小及改变内腔性质，合成cyclo-(L-Lys-D-Ala-L-Leu-D-Ala-L-Lys-DAla-γ-Mba-D-Ala)，其中γ-Mba的甲基朝向分子内腔(Hourani R，Zhang C，van der Weegen R，et al.JAm Chem Soc，2011，133(39)：15296-15299)。

至今2-甲基-3氨基苯甲酸(γ-Mba)修饰的全非极性氨基酸组成的环肽尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种含2-甲基-3氨基苯甲酸的新型环肽，该环肽序列包含至少一个2-甲基-3氨基苯甲酸(γ-Mba)和3～31个非极性氨基酸，其中非极性氨基酸为具有L型或D型构型的α-氨基酸，是8种天然非极性氨基酸中的任意一种或几种。且该类环肽可以自组装形成纳米管，从而能用作为药物载体，膜通道，生物传感器等。

本发明所述的新型环肽，具有以下的结构通式(I)：