[发明专利]一种17-羟-岩大戟内酯B的半合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种大戟内酯17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法。

背景技术

癌症，医学术语亦称恶性肿瘤，为由控制细胞生长增值机制失常而引起的一大类疾病，已经成为严重危害人类健康的疾病之一。其中白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他组织和器官，同时正常造血受抑制。在中国，各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。岩大戟内酯B(Jolkinolide B)和17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)两种二萜单体化合物对体外培养的人红白血病K562细胞及人鼻咽癌CNE2细胞的生长具有较强的抑制作用、可抑制人前列腺LNCaP细胞的增殖活性，其中17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)对这三种人癌细胞的50％细胞增殖抑制浓度(IC50)与阿霉素相当，据报道狼毒大戟(Euphorbiae fischeriana Steud)治疗肺癌、肝癌、胃癌等恶性肿瘤临床疗效显著，但其化合物在天然植物含量较低，范围分别为0.006％～0.03％和0.001％～0.003％，其单体化合物来源困难，不能满足目前的科学研究及新药开发。

该类物质结构复杂，手性中心多等结构特点，合成难度很高。如Katsumura等研究实现了Jolkinolides型二萜化合物及17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的全合成，但由于该类化合物结构复杂全合成步骤繁多，收率低，只具有学术价值没有应用价值，不能满足目前的科学研究及新药开发。而以来源丰富的天然产物为原料，经化学修饰半合成该类物质是一种切实可行的方法。如美国斯坦福大学的Paul A.Wender等人通过来自巴豆油的佛波醇，经过多步反应，成功地合成出巴豆烷二萜prostratin及其类似物，但产率仅为7-16％。因此二萜化合物的化学结构改造和修饰已成为医药界征求候选药物而努力研究的对象，同时也吸引了越来越多的合成化学家向这一领域展开更深入的合成研究。

本课题组研究狼毒大戟植物化学成分时发现与岩大戟内酯B(jolkinolide B)有类似骨架结构的二萜化合物岩大戟内酯A(jolkinolide A)含量较高，原料易得，如果以岩大戟内酯A(jolkinolide A)为原料半合成岩大戟内酯B(Jolkinolide B)和17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)，增加岩大戟内酯B(jolkinolide B)和17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的市场供应，降低肿瘤的治疗费用，具有重大意义。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法，可以提高17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的产率。

本发明提供一种17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法，包括以下步骤：

以岩大戟内酯A(Jolkinolide A)为原料，用m-CPBA作为环氧化试剂，对岩大戟内酯A(Jolkinolide A)环氧环上C11位上双键进行成环反应，得到岩大戟内酯B(Jolkinolide B)；

以NBS为溴化试剂对岩大戟内酯B(Jolkinolide B)内酯环上C17位上甲基进行溴化反应得到化合物3；

以DMF为溶剂，AgOAc为乙酰化试剂，对化合物3内酯环上C17位进行脱溴乙酰化反应得到化合物4；

以MeOH为溶剂，Na₂CO₃作为水解反应的碱性试剂，对化合物4内酯环上C17位乙酰基水解生成17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)。

本发明还提供一种17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法，包括以下步骤：

以岩大戟内酯A(Jolkinolide A)为原料，用m-CPBA作为环氧化试剂，对岩大戟内酯A(Jolkinolide A)环氧环上C11位上双键进行成环反应，得到岩大戟内酯B(Jolkinolide B)；