[发明专利]一种阿魏酸酯类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿魏酸酯类化合物及其制备方法，具体涉及阿魏酸-天麻酚类孪药化合物，属于医药领域。

背景技术

头痛、眩晕及神经衰弱均为临床常见疾病，表现及致病因素复杂多样，通常认为血管和神经功能的失调是其重要且相互影响的致病因素。

血管性头痛是指头部血管舒缩功能障碍及大脑皮层功能失调，或某些体液物质暂时性改变所引起的临床综合征。以一侧或双侧颞部阵发性搏动性跳痛、胀痛或钻痛为特点，可伴有视幻觉、头晕、畏光、偏盲、恶心呕吐等血管自主神经功能紊乱症状。它包括偏头痛、丛集性头痛、高血压性头痛、脑血管性疾病所引起的头痛。

神经性头痛则是由于长期的神经活动处于紧张与疲劳状态，或强烈的精神刺激引起大脑功能活动紊乱，造成疼痛耐受性的阈值降低与头部肌肉紧张，从而引发的头痛，主要症状为持续性的头部闷痛、沉重感、压迫感，可在疲劳、用脑过度、睡眠不足或情绪不好时加重，同时伴有眩晕、睡眠障碍、多梦、注意力不集中、工作能力下降、记忆力减退、心慌气短、腰膝酸软、手足颤动、情绪急躁、焦虑多疑等其它神经衰弱的症状。

随着工作压力的增大和生活节奏的加快，头痛、眩晕及神经衰弱的发病率呈上升趋势，不仅给患者及其家庭带来极大的痛苦和沉重的医药负担，同时还会引发不同程度的心理、社会及经济问题。但是，目前尚缺乏有效的治疗药物。对于头痛常采用非甾体抗炎药、止痛药对症治疗，或者给予选择性钙通道阻滞剂或5-羟色胺受体激动剂类的药物。但这些药物往往只是短暂止痛，停药后易复发，且作用较为单一，副作用较大，长期服用可能引发药物依赖，故不宜长期或大量服用。眩晕常反复发作，发作期治疗以减轻迷路积水缓解症状为主，如滴注20％甘露醇；对于严重眩晕、呕吐、心悸的患者可给予镇静、止吐治疗，但目前的药物治疗效果尚不理想。

本发明人研究发现，阿魏酸、天麻素和豆腐果苷等中药或植物药成分均可治疗头痛。但阿魏酸的作用侧重于改善脑血管状态，而天麻素和豆腐果苷的作用侧重于调节神经功能，不但具有镇痛活性，还有较好的镇静、安眠和抗眩晕作用。

阿魏酸，化学名为4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸，是中药当归、藁本、川芎等的活性成分之一。阿魏酸具有抗血栓、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、降血脂、抗氧化、抗炎、镇痛以及神经保护等多种药理作用。阿魏酸及其钠盐临床用于冠心病、动脉硬化、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少，亦用于偏头痛、血管性头痛的治疗。

天麻素，化学名为4-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，具有镇痛、镇静、安眠、抗惊厥、抗癫痫以及神经保护等作用，可增加脑血流量，改善椎底动脉、小脑前后下动脉、迷路动脉及内耳供血不足。天麻素临床用于神经衰弱、神经衰弱综合征及血管神经性头痛等症(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)，亦用于脑外伤性综合征、眩晕症(如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等)。除天麻素外，中药天麻中还有4-羟基苯甲醇、4-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲酸、香荚兰醇等多种活性成分。

豆腐果苷，化学名为4-甲酰基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，是一个与天麻素的化学结构和药理活性都类似的酚苷类化合物。豆腐果苷可恢复大脑皮层兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠和镇痛等作用，临床用于缓解神经官能症引起的头疼、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头疼。

现有技术披露了将两类成分合并使用，如CN102793708A披露了由天麻素和阿魏酸组成的防治老年痴呆的药物组合物；CN104231013A披露了天麻素阿魏酸酯类化合物用于改善和治疗神经衰弱及血管神经性头痛，可是该化合物进入体内后，在酯酶的作用下裂解成天麻素和阿魏酸，其实际药效与CN102793708A所述的天麻素和阿魏酸的药物组合物相同。

现有技术表明，阿魏酸为含羧基的弱酸性化合物，体内半衰期短，生物利用度较低，且亲酯性较差，不易透过血脑屏障，导致其脑内药物浓度低，单纯加大给药剂量不能相应提高其在脑中的浓度(常明向，徐莲英，陶建生，等.大鼠体内阿魏酸的代谢及药代动力学研究.中国中药杂志，1993，18(5)：300～302.以及，林竹贞，姚美村，蓝明雄，等.冰片对阿魏酸钠在小鼠血浆和脑区中分布的影响.中草药，2008，39(4)：551～556.)。