[发明专利]一种利伐沙班片

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。利伐沙班是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，用于预防和/或治疗各种栓塞性疾病。化学名：5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量：435.89，结构式如下：

利伐沙班在二甲基亚砜中溶解，在甲醇或水中几乎不溶。利伐沙班为非pH依赖型药物，在生理pH范围内溶解度无变化。利伐沙班为脂溶性药物，水溶性差，在25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5～7mg/L，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。

常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。

中国专利CN 101128205A采用将利伐沙班微粉化的方法，优选利伐沙班粒径分布D₉₀＜15um且D₅₀＜8um。由于原料本身有粘性，容易在粉碎过程中聚集结块，较难达到目标粒径，且能耗高，粉尘大，不利于生产和劳动保护。且药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。

专利CN 103550165A涉及一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，其将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒；然后将利伐沙班与上述空白颗粒及额外的药学上可接受的添加剂混合，制成口服固体药物组合物。所述的利伐沙班优选晶型I形式，特别优选以微粉化形式使用。优选具有不超过30μm、尤其优选不超过10μm的平均粒径(D₅₀)和不超过50μm、尤其优选不超过20μm的D₉₀(90％的比例)。

专利CN103877060A涉及包含利伐沙班的组合物及其制备方法，该发明以利伐沙班为活性成分，通过预处理使其粒径达到10μm以下，并采用与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀后湿法制粒的工艺，有效的提高了利伐沙班的溶出度及溶出速率。

专利CN1886120A中利伐沙班片剂的制备工艺是采用黏合剂与表面活性剂配成溶液、填充剂与崩解剂混匀、原料微粉化后用流化床湿法制粒、润滑剂外加，最后压片、包衣制成的。

以上发明均采用将利伐沙班微粉化的方法，但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，导致原料粒径变大，溶出效果变差；同时加速及长期存储过程中溶出度会进一步变差。

专利CN103705520A公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法。将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎，湿法研磨后利伐沙班粒径D₉₀小于5μm，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒；在进一步制备成最小药用剂量单位。该发明的关键点仍在与原料微粉化，所采用的方法是湿法粉碎，因利伐沙班含有酰胺结构，易于水解，原料在水中长时间高速搅拌研磨粉碎，会导致有关物质明显增大。

专利CN101321517A通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。

专利CN103550166A提供了一种利伐沙班口服微球制剂，通过将利伐沙班与水溶性聚合物载体制备微球，提高难溶药物的溶解性和生物利用度，使利伐沙班药物制剂的制备不再受晶型的限制。制备过程中使用四氢呋喃等有机溶剂，不利于劳动保护，同时，该发明未进行溶出度及生物利用度考察，实际发明效果未知。

专利CN104055743A涉及一种含利伐沙班的口服片剂，该片剂采用粉末直接混合压片的方法制备。该发明制备的片剂溶出度较差。

现有技术中，均未能提供一种体外溶出迅速、稳定性好、制备工艺简单的利伐沙班片剂。