[发明专利]苯甲酮类化合物及其药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，提供了一种苯甲酮类化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

据世界卫生组织统计，癌症已经成为全人类最主要的死因之一，全世界每年癌症新发病人数超过1000万人，年死亡人数超过700万，造成经济损失超过1万亿美元，相当于全球生产总值的1.5％。肿瘤也是严重危害我国人民健康的重大疾病，是国家科技重大专项“重大新药创制”所针对的10类(种)重大疾病之一。因此抗肿瘤研究领域成为当今生命科学研究中极富挑战性且意义重大的领域。目前，虽然抗肿瘤药物研究己经取得了很大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了突破，但对严重危害人类生命健康的，占恶性肿瘤90％以上的实体瘤仍未能达到令人满意的疗效。

随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果，因此有着巨大的应用前景，成为21世纪肿瘤生物治疗的最新发展方向。

当前抗肿瘤药物作用机理大致分为以下几类：1、削弱细胞分裂能力：促使细胞停止分裂并坏死；2、诱导细胞死亡：其中又包括细胞凋亡(Apoptosis)或称程序化细胞死亡，即细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程，最后细胞脱落离体或裂解为若干凋亡小体，被其他细胞吞噬；自噬性细胞死亡(Autophagy)，即细胞将不需要的物质或细胞器运输至溶酶体并降解，从而实现细胞死亡的过程；细胞坏死(Necrosis或Necroptosis)，即通过激活TNF-α，FasL或TRAIL等表皮受体，并且激活RIP蛋白家族的一类细胞死亡的过程。3、抑制肿瘤细胞侵润(Invasion)和转移(Metastasis)：包括抑制单个肿瘤细胞转移到别的器官，以及抑制肿瘤细胞对器官的侵入性破坏等。随着近几十年来对细胞死亡信号通路的深入了解，揭示了许多可以作为药物靶点的基因和蛋白，使得抗肿瘤药物的研究有了更大的空间。例如，在细胞凋亡过程中，许多癌基因、原癌基因和抑癌基因都参与了调控过程，包括Caspases、Apaf-1、Bcl-2、Fas、c-myc、p53等。

发明内容

本发明首先提供了一种具有结构式(Ⅰ)的能够抗肿瘤的苯甲酮类化合物GarcimultifloroneⅠ，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，所述结构式(Ⅰ)为：

分子式：C₃₃H₄₀O₆分子量：532.3

本发明还提供了上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠、钾、钙、镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“结构式(Ⅰ)的化合物的前药”通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(Ⅰ)的至少一种化合物或其盐。

本发明的结构式(Ⅰ)的化合物可通过本领域的常规方法如醇提、层析等从多花山竹子等植物中提取获得，亦可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。