[发明专利]C21甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其是一种C₂₁甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

从中药通关藤中经过提取分离纯化可以得到甾体皂苷类成分，其苷元是由21个C原子构成的独特甾体皂苷结构，因此称为C₂₁甾体皂苷。现有研究表明，具有C₂₁甾体皂苷母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分在临床上已经得到了较广泛的应用。

发明人经研究发现：具有C₂₁甾体皂苷母核的化合物具有良好的抗肿瘤的活性，对多种肿瘤具有较好的抑制作用，如对肝癌、肺癌、食道癌等均具有较好的抑制活性。目前对此类C₂₁甾体皂苷的研究还不深入，主要是根据其理化性质对其进行分离纯化和分析检测研究、针对其母核进行结构修饰研究、以及针对其结构特征进行药理活性研究。

如何使其具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性是当前的重要研究内容。

发明内容

发明目的：一个目的是提供一种抗肿瘤化合物，以至少解决现有技术存在的部分问题。进一步的目的是提供一种抗肿瘤化合物的制备方法。更进一步的目的是提供一种抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：一种C₂₁甾体皂苷苷元衍生物，结构如式IX所示，

其中，R₁选自H、F，R₂选自H、F，R₃选自H、F。

一种C₂₁甾体皂苷苷元衍生物的制备方法，

所述C₂₁甾体皂苷苷元衍生物的结构如式IX所示，

其中，R₁选自H、F，R₂选自H、F，R₃选自H、F；

包括如下步骤：

步骤1、制备对肼基苯甲酸甲酯，向反应器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液和无水乙醇，反应后制得结构如式II所示的化合物；

步骤2、向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合物和结构如式II所示的化合物，反应后获得结构如式III所示的化合物；

步骤3、向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构如式IV所示的化合物和乙醇，制得结构如式V所示的化合物；

步骤4、将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反应器中，反应得到结构如式VI所示的化合物；

步骤5、将结构如式VI所示的化合物、KOH加入到甲醇、THF的混合溶液中，反应后获得结构如式VII所示的化合物；

步骤6、把结构如式VII所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混匀溶解，滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反应得到结构如式VIII所示的化合物。

步骤7、向反应器中加入结构如式VIII所示的化合物、二氯甲烷，并滴加三溴化硼，制取目标化合物；

式IV～VIII中，R₁选自H、F，R₂选自H、F，R₃选自H、F。

在优选的实施例中，其特征在于，所述步骤1进一步为：

在0±5℃下，依次向反应器中加入无水甲醇、氯化亚砜和对肼基苯甲酸，搅拌30～40min后，常温继续搅拌3-5h，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到酯化物对肼基苯甲酸甲酯；

在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液、无水乙醇，搅拌2～3h后，回流反应7-9h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，得到的固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到晶体状的结构如式II所示的化合物。

更优选的，将I 10mmol溶于无水乙醇50ml.滴加1mol/L的盐酸5ml。

在优选的实施例中，所述步骤2进一步为：