[发明专利]一种甘精胰岛素注射液的制备方法及其制备的甘精胰岛素注射液

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种甘精胰岛素注射液的制备方法及其制备的甘精胰岛素注射液。

背景技术

甘精胰岛素是长效的人胰岛素类似物，用于成人和儿童I型糖尿病以及成人II型糖尿病。其经皮下注射后能形成稳定的六聚体，增加分子间的结合力，延缓溶解和吸收的时间，持续释放少量甘精胰岛素，从而具有可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。甘精胰岛素因其长效特性，患者仅需要每天一次在固定的时间皮下注射给药。但是，I型糖尿病患者和口服降糖药失效的II型糖尿病患者需要终身使用胰岛素类产品控制血糖，因此在有效的前提下，保证用药的安全显得尤为重要。

甘精胰岛素在接近中性的生理条件下溶解度低，溶液出现沉淀而呈浑浊状，而在酸性环境中能够完全溶解，溶液呈无色透明状。因此，现有的甘精胰岛素注射液均以酸性、均一、澄明的溶液形式注射使用。例如，美国专利US5656722公开了一种甘精胰岛素注射液的制备方法，是先将处方量的辅料溶于无菌溶媒中，在pH4的条件下，再加入甘精胰岛素。中国专利CN201110056210.9公开了通过加入吐温等表面活性剂制备稳定性提高的酸性胰岛素制剂的方法，其中所述酸性胰岛素制剂的制备方法是将胰岛素或胰岛素类似物先混悬在一部分注射用水中，在pH3-4下使溶解，再加入吐温等其他辅料，用盐酸或氢氧化钠将pH调至4.0，并将混合物定容至终体积。中国专利CN201110009384.X公开了通过加入PEG、并用枸橼酸调节pH来制备质量稳定、安全性好的甘精胰岛素注射液的方法。具体方法如下：步骤1.甘精胰岛素加入注射用水中，用枸橼酸调节pH至3.5-4.5使之溶解，加入PEG，0-5℃搅拌放置12-24h；步骤2.其他辅料加入注射用水中，用枸橼酸调节pH至3.5-4.5；步骤3.前者在搅拌条件下加入后者中，混匀，调节pH至3.8-4.2。

由于甘精胰岛素在过酸过碱环境中稳定性均会大大降低，因热和物理机械应力发生凝聚的趋势增加，而注射剂制备过程中不可避免地要使用搅拌等物理手段，从而给制剂带来不希望的杂质。

药品制备方法的改进是提升其质量的有效手段。因此，有必要开发出一种新的甘精胰岛素注射液的制备方法，达到减少工艺杂质、提高甘精胰岛素注射液质量的目的。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种甘精胰岛素注射液的制备方法。基于临床用药的安全性考虑，遵循“在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少”的基本原则，本发明通过优化甘精胰岛素注射液的制备工艺，达到缩短配制周期、降低工艺能耗、提高甘精胰岛素注射液质量的目的。

为了实现上述技术效果，本发明采用如下的技术方案：

一种甘精胰岛素注射液的制备方法，所述甘精胰岛素注射液由甘精胰岛素、甘油、间甲酚、氯化锌、盐酸、氢氧化钠和注射用水组成；包括如下步骤：

(1)甘油用部分注射用水溶解，配制成甘油溶液；

(2)所述甘油溶液分为三份，分别加入甘精胰岛素、间甲酚和氯化锌，混合均匀，得到甘精胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和氯化锌-甘油溶液；

(3)所述甘精胰岛素-甘油溶液与间甲酚-甘油溶液混合，搅拌均匀，得到混合溶液I；

(4)搅拌下，向所述混合溶液I中加入盐酸溶液至pH＝3.0～3.5且溶液澄清；

(5)向步骤4中得到的溶液中加入所述氯化锌-甘油溶液，搅拌均匀；

(6)搅拌下，向步骤5中得到的溶液中加入氢氧化钠溶液至pH＝3.5～4.5；

(7)用注射用水定容至终体积。

优选的，所述步骤1中，注射用水的用量占所述甘精胰岛素注射液总体积的60％～80％。

优选的，所述步骤2中，用于制备所述甘精胰岛素-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶液总体积的30％；用于制备所述间甲酚-甘油溶液的甘油溶液不少于所述甘油溶液总体积的50％；剩余的甘油溶液用于制备所述氯化锌-甘油溶液。

更优选的，所述步骤2中，用于制备所述甘精胰岛素-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油溶液总体积的30％～40％。

更优选的，所述步骤2中，用于制备所述间甲酚-甘油溶液的甘油溶液占所述甘油溶液总体积的50％～60％。

进一步优选的，所述步骤2中，所述甘油溶液按照体积比3～4:5～6:2～1分为三份(三份甘油溶液的体积百分比之和为100％)，分别加入甘精胰岛素、间甲酚和氯化锌，混合均匀，得到甘精胰岛素-甘油溶液、间甲酚-甘油溶液和氯化锌-甘油溶液。