[发明专利]99mTc标记RGD多肽三聚体肿瘤显像药剂的化学结构及制备方法

说明书

【技术领域】

本发明是关于单光子发射型计算机断层显像(single photon emission computed tomography，SPECT)中的一种肿瘤显像药剂的化学结构及其制备方法，特别是关于一项锝 (^99mTc)标记RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸，Arg-Gly-Asp)多肽三聚体药物：^99mTc-4P-RGD₃，此药物通过静脉注射后可经由肿瘤内的整合素(integrin)α_vβ₃表达，以配体方式与整合素α_vβ₃受体互相结合，而达到肿瘤部位显像的目的。

【背景技术】

根据世界卫生组织WHO所发布的[世界癌症报告]中统计，近年来中国癌症发病人数为 306.5万，约占全球发病的1/5，而癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的1/4，使得中国的癌症发病率及死亡率已经攀升为世界首位，因此中国在癌症的诊断及预防方面急需成本较低廉和制备较简便的肿瘤诊断药物。

目前临床上常规使用氟-18(F-18)标记的去氧葡萄糖(fludeoxyglucose，¹⁸F-FDG)显像剂于评价肿瘤的糖代谢情况，可对肿瘤的恶性程度进行分层，对于肿瘤的诊断和疗效评估具有重要的临床价值，然而该显像剂为氟-18标记的药物，其制备过程较复杂且成本较高，同时需要使用昂贵的正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography，PET)或正电子发射型计算机断层显像/X线计算机断层成像(PET/Computed Tomography，PET/CT) 仪器才可进行显像，因此造成诊断费用较昂贵，临床应用上难以普及，特别是在基层医院中无法得到广泛推广使用。

锝标记RGD多肽体和¹⁸F-FDG相比，同样可用于肿瘤的评估，其制备过程较简便，且可以通过较低廉的SPECT或单光子发射型计算机断层显像/X线计算机断层成像(SPECT/CT)仪器进行显像，因此具有成本较低廉和技术简便的特点，在未来的临床应用拓展中，更具有优势。另外锝标记RGD多肽体显像可对于肿瘤内的整合素α_vβ₃的高低程度进行评估，有别于¹⁸F-FDG的模式，在肿瘤生物学行为表达的多样性层面中，对肿瘤恶性程度可提供另一种重要的诊断价值。

整合素α_vβ₃是目前研究最多的整合素分子，在骨肉瘤、成神经细胞瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种实体肿瘤细胞表面和肿瘤新生血管均有丰富的表达，在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常组织表达缺乏或几乎不表达。新生血管和淋巴管的形成在肿瘤发生、发展和转移中发挥着重要的作用，肿瘤新生血管形成促进肿瘤生长和转移，淋巴道形成与肿瘤转移直接相关。α_vβ₃受体介导肿瘤细胞粘附和移行，在肿瘤新生血管生成和淋巴道转移发挥重要的作用。α_vβ₃的表达水平与恶性肿瘤的浸润转移能力等恶性表型有关，也可以作为评价肿瘤恶性预后的指标。

整合素是一组跨膜糖蛋白，有一个α亚单位和β亚单位通过非共价键组成的异二聚体，也是细胞外基质蛋白的受体，与细胞外基质蛋白(如纤维结合蛋白、玻璃结合蛋白、层粘蛋白和胶原等)的受体识别序列RGD特异结合。整合素调控新生血管和淋巴道的形成，诸多研究表明，整合素调控金属基质蛋白酶等蛋白水解酶，直接参与细胞外基质的降解，促使肿瘤转移；整合素的丰富表达是促成肿瘤细胞和血管内皮细胞迁移和侵袭的重要分子，可直接介导肿瘤细胞与基质蛋白的粘附结合；并参与调控细胞内的细胞骨架构成及细胞增殖。

现有的研究结果认为锝标记RGD多肽二聚体(^99mTc-3P-RGD₂)及锝标记RGD半乳糖二聚体(^99mTc-Galacto-RGD₂)显像剂与恶性肿瘤的integrinα_vβ₃表达具有高亲和力，以SPECT或 SPECT/CT成像，可成为肿瘤诊断的经济型药剂，但此两项药剂在动物体内的非靶器官摄取值较高，特别是腹部的器官形成较高的放射性本底，可干扰了腹部器官的肿瘤部位成像效果。

【发明内容】