[发明专利]一种三嗪化合物的无定形物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物无定型物及其制备方法和在制备鸡球虫病药物中的应用。   

背景技术

由于固体药物的分子排列规律不同、分子构型或构象存在差异, 一种药物可以形成两种或多种固体物质存在形态, 这种现象称为药物的多晶型现象。无定型 (amorphous)态是一种特殊的物质晶型，是多晶型药物的一种存在形式（应剑，吕扬，杜冠华．固体药物无定型状态的研究进展．药学学报，2009，44(5):443-448）。文献（Konno T. Chem. Pharm. Bull.,1990,38:2003-2007）中报道了与结晶形式相比，许多药物中的无定型（非晶态）形式显示出溶解特性，并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗证，某种生物利用模式可能比另一种更有利。因此，最好是存在将结晶性药物转化成无定型（非晶态）形式的方法。

发明专利CN103554046A公开了一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物（式（I）化合物）及其制备方法和用途。

(I)

鉴于式（I）化合物具有较高的抗球虫活性的药学价值，其添加到饲料中施用，在添加浓度为10mg/kg下，其抗球虫指数可达189 。但由于式（I）化合物的难溶性特征，加上使用剂量较低（5-20PPM），制备和使用时不易混匀，其制剂如预混剂不易混匀导致含量均匀度不理想，不利于药物的使用和推广。

发明内容                         

本发明的目的是提供一种溶出更快、使用过程中容易混匀的无定型三嗪类化合物、该无定型物的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供该无定型化合物在制备抗鸡球虫病药物中的应用。

本发明的目的是这样实现的：

一种三嗪化合物（式（I）化合物），该化合物具有下式结构：

                             

(I)

    式（I）化合物的无定型物，其X射线粉末衍射图如说明书附图1所示。其衰减全反射红外光谱显示的特征吸收如下：3044cm^-1、1697 cm^-1、1605 cm^-1、1537 cm^-1、1490 cm^-1、1403 cm^-1、1339 cm^-1、1307 cm^-1、1242 cm^-1、1218 cm^-1、1171 cm^-1 、1109 cm^-1 、819 cm^-1、741 cm^-1和686 cm^-1。

    用于制备无定型式（I）化合物的式（I）化合物，由发明专利“一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物”（申请号：CN201310552795 ）的制备方法制得，合成的式（I）化合物用N，N-二甲基甲酰胺-水精制，经高效液相色谱法（HPLC）测定，含量达98%以上。

    制备无定型式（I）化合物的具体操作过程为：取一定量的式（I）化合物，在230℃～250℃加热熔融后，自然冷却至室温，研磨即得到式（I）化合物的无定型物。

经X-射线粉末衍射法和衰减全反射红外光谱法测定了特征。

本发明无定型的式（I）化合物，与发明专利CN103554046A 公开方法得到的式（I）化合物相比，增加了其水溶性和溶出性，分别采用溶出介质pH为1的0.1mol/L的盐酸水溶液、pH为4.5的醋酸盐缓冲液和pH为7.4的磷酸盐缓冲液，以浆法在100转/分钟的转速，水浴温度为37℃±0.5℃的条件下，进行式（I）化合物和无定型的式（I）化合物的固有溶出试验比较，结果见图1，从图中可看出，无定型的式（I）化合物在0-24小时的固有溶出明显比用于制备无定型式（I）化合物的式（I）化合物的快。同时，本发明的无定型的式（I）化合物的制备方法采用高温熔融的方法，能有效除去式（I）化合物中的有机溶剂，显著降低了有机溶剂残留，提高了药物的安全性。