[发明专利]一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物

权利要求书

1.一种泰地罗新的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

步骤1.泰乐菌素在还原试剂的作用下，制得雷诺菌素化合物2；

步骤2.雷诺菌素化合物2在酸性条件下水解，制得化合物3；

步骤3.化合物3在有机溶剂中，碱的条件下，三苯基膦的存在下通过取代反应制得化合物4；

其中R₁及R₂选自碘，氯，溴，甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；R₁及R₂可相同或不同；

步骤4.化合物4在碱存在的条件下，进行氨化反应制备得泰地罗新化合物5；所述的氨化反应方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的还原试剂可以是硼氢化钠，硼氢化锌，硼氢化钾，硼氢化铝，氨硼烷，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，二异丁基氢化铝,氢化铝锂,硼烷，所述还原试剂和泰乐菌素的摩尔投料比为0.1～1:1,所述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的还原试剂是硼氢化钠，所述还原试剂和泰乐菌素的摩尔投料比为0.24～0.5：1，所述溶剂为异丙醇和水，异丙醇和水的体积比为10～1:1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种的混合，雷诺菌素化合物2与酸的摩尔投料比为1～20:1，所述反应的溶剂选自乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的酸为硫酸，雷诺菌素化合物2与酸的摩尔投料比为1～4：1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述碱选自无机碱碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，或有机碱吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，所述碱和化合物3的摩尔投料比20～1：1，所述的取代试剂选自碘，四氯化碳，四溴化碳，取代试剂和化合物3的摩尔物料比为20～1：1，所述溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碱为吡啶，其和化合物3的投料比为6～4:1，所述碘化反应活化剂是三苯基膦，其和化合物3的摩尔投料比为6～4：1，所述取代试剂和化合物3的摩尔投料比为6～4：1，所述溶剂是二氯甲烷。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述碱选自无机碱碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，或有机碱吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；所述碱与化合物4的摩尔投料比为10～6：1，所述溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述碱是碳酸钾，其与化合物4的摩尔投料比为10～6:1，所述的化合物4与哌啶的摩尔投料比为8～10:1，所述溶剂是四氢呋喃。

10.一种用于制备泰地罗新的中间体化合物，其结构式如下：

其中R₁及R₂为相同或不同的羟基、碘，氯，溴，甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基。