[发明专利]一种快速虚拟筛选人体小肠易吸收药物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种快速虚拟筛选人体小肠易吸收药物的方法,属于药物代谢动力学研究领域。

背景技术

经口途径是药物类分子进入人体的主要方式,有多种因素会影响口服药物的吸收,主要包括与个体生化生理相关的生物学因素与和与分子结构相关的物理化学因素。具体有药物的溶解度、药物在小肠内滞留时间、肠道内pH值及分子转运载体等(Bois et al.,2010)【Bois,F.Y.,Jamei,M.,Clewell,H.J.,2010.PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals.Toxicology 278,256–267.】。药物在小肠道内的吸收是口服给药产生体内活性的先决条件,是评价外源分子能否进入人体的重要药代动力学参数之一，它决定着药物的分布、代谢和排泄。小肠是药物吸收的主要部位,因而尽早了解药物在小肠的吸收性能,对于新药的研发具有指导意义。并非所有分子的物理化学性质适合口服药物要求,临床研发中的许多药物经常因小肠吸收能力差而被迫终止。了解药物前导化合物的小肠吸收性能，可以提早筛选最优药物分子及剂型和给药方式设计，有巨大的经济价值。

现有的实验室测定药物分子的小肠吸收常用方法有肠灌注法、门静脉或腔静脉取血法、外翻肠囊法(李冰et al.,2014)【李冰,杨秀丽,杨滨,郑艳,2014.格列吡嗪小肠吸收机制的研究，中南药学751–755】等。上述实验方法容易受到各种因素影响。如肠灌注法需要大量的重复性动物实验进行统计分析、费用高、所需的药物量多。门静脉或腔静脉取血法容易受所研究药物在体内分解代谢的影响，外翻肠囊法容易导致组织死亡，翻转小肠时易造成形态学破坏，导致错误的结果(翁榕安and李小曼,2009)【翁榕安,李小曼,2009.药物小肠吸收的常用方法比较。医学综述269–270】。除此之外，针对大批量的药物前导化合物进行实验测定要耗用大量的费用、人员与时间。随着组合化学、基于结构信息的药物设计和高通量药物筛选等新技术的应用,药物研发初期过程的前导化合物数目成倍的增长(Gunturi and Narayanan,2007)【Gunturi,S.B.,Narayanan,R.,2007.In silico ADME modeling 3:computational models to predict human intestinal absorption using sphere exclusion and kNN QSAR methods。Qsar Comb.Sci.26,653–668】。因此,需要快捷方法对前导化合物进行初期筛选,确保药物临床研究的成功率。

定量构效关系(QSAR)作为高效的工具被广泛应用于新型污染物毒性预测及化合物数据库虚拟筛选等研究，QSAR这一概念首次由Hansch博士提出(Hansch and Steward,1964)【Hansch,C.,Steward,A.R.,1964.The Use of Substituent Constants in the Analysis of the Structure-Activity Relationship in Penicillin Derivatives.J.Med.Chem.7,691–694】,其理论基础是化学结构类似的分子具有相似的活性,可以定义为利用数值分析与统计方法定量描述分子的化学结构与其物理化学性质或生物活性之间的关系，其目的是建立分子结构描述符分布趋势与分子活性大小间的统计关联，可以简单由下面公式描述(Tropsha,2010)【Tropsha,A.,2010.Best practices for QSAR model development,validation,and exploitation.Mol.Inform.29,476–488】:P_i＝f(D1,D2,…,Dn),其中P_i表示分子的生物活性(或其它终点效应),D1,D2,…,Dn为理论(或实验测定)的化合物结构信息(描述符),f为连接描述符与分子活性的数学转换方程。其中f最为直观简易的形式为线性方程，利用QSAR这一技术,研究人员开发出了大量受知识产权保护的算法、数据库、专利、程序软件等。