[发明专利]一种含有葫芦素的药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有葫芦素的药用组合物及其制备方法。

背景技术

葫芦素为葫芦素类(Cucurbitacins)成分混合物的通称，其是从植物中提取的一类高度氧化的四环三萜类化合物，至今已发现40多种，该类化合物的基本骨架结构为：

葫芦素B(CuB)：R1-OH,R2-＝O,R3-H,R4-Ac,Δ23,24；

异葫芦素B(异CuB):R1-＝O,R2-OH,R3-H,R4-Ac,Δ23,24；

葫芦素D(CuD)：R1-OH,R2-＝O,R3-H,R4-H,Δ23,24；

葫芦素E(CuE):R1-OH,R2-＝O,R3-H,R4-Ac,Δ1,2,Δ23,24；

葫芦素I(CuI)：R1-OH,R2-＝O,R3-H,R4-H,Δ1,2,Δ23,24。

它们之间的区别在于C2、C3、C19、C24位的羟基化，C3的羰基，C1～C2之间的双键，C23～C24之间的双键以及C25位羟基的乙酰化。另外，葫芦素衍生物还包括葫芦素糖苷等。

从结构式中不难看出，该类化合物存在多个不饱和键和/或酯键，这导致葫芦素易被氧化和/或水解，即，葫芦素稳定性较差，遇光、水、高温均易分解。

市场上已有的含有葫芦素的制剂为片剂和胶囊剂，主要用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗。但该两种制剂的葫芦素均是以粉末的形式入药，因葫芦素的疏水性等特性导致该已有制剂存在生物利用度低、毒性高等问题。因此，研究人员尝试通过各种途径来提高葫芦素的生物利用度、降低毒性，如：“纳米葫芦素制剂药物及其制备方法，申请号：01103658.3”、“葫芦素环糊精包合物及其制剂，申请号：02153647.3”、“葫芦素脂质体组方及其制剂，申请号：02144633.4”、“葫芦素滴丸及其制备方法，申请号：200310100943.3”等。

也有科研人员注意到了葫芦素的稳定性问题，如“稳定型葫芦素液体组方及其制剂，申请号：200710011513.2”及“一种稳定的葫芦素液体制剂及其生产方法，申请号：200810106532.8”，通过添加稳定剂维生素E或选用特定油溶剂并配合维生素E的方式来提高葫芦素的稳定性。其中，“稳定型葫芦素液体组方及其制剂”虽然其达到了稳定葫芦素的目的，但相比于本发明提供的方案(维生素E的用量只有0.004％～0.06％)，维生素E的用量高达5％～30％的，远超其作为抗氧剂使用时的常规用量。尽管维生素E对人体有许多好处，但绝不能随意服用。有科研成果显示，滥用维生素E对身体不仅无益，而且可能有害，长期大剂量应用会有潜在毒性。此外的“一种稳定的葫芦素液体制剂及其生产方法”，以鸦胆子油作为油溶剂，众所周知，鸦胆子油本身就是一种抗癌药，因此，该专利申请实际上公开了一种复方制剂，其功效等均已发生变化，无法直接与葫芦素单方制剂进行稳定性比较。

稳定性是对药物制剂的基本要求，药物若分解变质，不仅使药效降低，而且很可能产生毒副作用，所以，药物制剂的稳定性对保证其安全有效是十分重要的。因此，提供一种更为安全、稳定的葫芦素组合物至关重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种更加稳定的含有葫芦素的药用组合物，该药用组合物在提高其生物利用度的同时，进一步提高了葫芦素的稳定性，为制备更为安全有效的葫芦素制剂奠定基础。

本发明提供了一种稳定的含有葫芦素的药用组合物，该组合物包括重量比为1:200～1:5000的葫芦素和油溶剂，以及稳定剂；所述的稳定剂为油溶剂用量0.001％-0.015％(w/w，下同)的抗坏血酸棕榈酸酯，或该用量抗坏血酸棕榈酸酯与维生素E的混合物。

为进一步提高含有葫芦素的制剂或组合物的稳定性，本发明人经过大量的科学研究，得到了上述组合物。该组合物以油溶剂为基质，使葫芦素溶解在油溶剂中呈分子状态存在，提高了生物利用度，更重要的是，发明人发现在该油溶剂中添加微量的坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸棕榈酸酯与维生素E的混合物可显著提高葫芦素的稳定性，比使用常规用量的同种稳定剂或其他种类稳定剂(如，叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、维生素E)，葫芦素稳定性提高了10％以上。