[发明专利]XPO1蛋白抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一类XPO1蛋白抑制剂，是一类异硫氰酸酯类化合物，还涉及该类化合物在新领域的应用。

背景技术

生物体的一些特异性蛋白通过特定的转运蛋白运入或运出细胞核，这些转运蛋白分为输入蛋白和输出蛋白(将分子运出细胞核外)。被运入或运出核的蛋白包含允许它们与特定转运蛋白相互作用的核输入定位序列(NLS)或核输出定位(NES)序列。XPO1(也被称作CRM1蛋白)，是一种最主要的细胞核输出蛋白。

XPO1的货物蛋白包括一些特异性的肿瘤抑制蛋白如P53、P21、BRCA1、FOXOs、BCR-Abl以及NPM等。有大量研究表明，XPO1蛋白在多种肿瘤类型如卵巢癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、淋巴癌、白血病中均呈高表达，而且这种高表达与这些肿瘤的不良预后结果相关。XPO1的过表达使得肿瘤抑制蛋白被运送到细胞质并降解，失去了肿瘤抑制功能，被认为是肿瘤细胞逃避凋亡的一种机制。(Semin Cancer Biol.2014,27:74-86；Biochem Pharmacol.2012,83(8):1021-32.)

肿瘤的转移是恶性肿瘤难以治疗并具有高死亡率的主要原因,也是恶性肿瘤对化疗、放疗产生抗性的原因之一。另据文献报道，具有抗肿瘤作用的化合物大多数对于肿瘤的转移、对于抗放疗及化疗的肿瘤是无效的(Methods Mol Med.2005；111:127-48)。抗肿瘤转移作用的活性物质具有极高的临床价值，但现有技术中鲜有记载。上皮细胞向间充质细胞的转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)是指上皮细胞在形态学上向成纤维细胞或间充质细胞表型的转变并获得迁移的能力，在肿瘤细胞的转移过程中起枢纽作用。近年来，EMT途径已成为肿瘤迁移相关研究的热点。E-cadherin是重要的细胞黏附分子,与肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。Snail蛋白是一种转录因子,可以直接抑制E-cadherin的转录，具有促进细胞迁移的作用。已有大量证据表明,在恶性肿瘤细胞发生转移前，Snail蛋白表达上调，而E-cadherin表达水平下调，从而使得肿瘤细胞转移潜能增强。因此，能够抑制Snail蛋白表达的化合物具有抗肿瘤细胞转移的潜力。

除肿瘤抑制蛋白之外，XPO1的货物蛋白也包括与炎症及免疫过程相关的若干关键蛋白，如IкB、Cox-2、RXRα、Commd1、HIF1等。IкB是NF-кB的蛋白抑制剂，在细胞核中结合NF-кB使得其转录功能失活，从而调节NF-кB这一与炎症及免疫过程密切相关的信号通路。在炎症或免疫失调过程中，XPO1的过量表达使得IкB在细胞质中被降解而失去了对NF-кB的调节作用。(Shock.2008,29(2):160-6；J Biol Chem.1999,274(13):9108-15]。

XPO1蛋白也负责类视黄醇受体(RXRα)的细胞核输出。RXRα在肝脏中呈现高表达，在胆汁酸、胆固醇、脂肪酸、类固醇等的代谢调控中起着核心作用。在肝脏炎症的病理过程中，XPO1蛋白呈现高表达，使得细胞核中的视黄醇受体水平显著下降。因此，在炎症或免疫失调等相关病理过程中，抑制过量表达的XPO1蛋白是潜在有益的。(J Biol Chem.2006,281(22):15434-40)。