[发明专利]番木瓜籽提取物缓释制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地,本发明涉及番木瓜籽提取物缓释剂的制备及其应用。

背景技术

番木瓜(Carica Papaya L.)是一种热带常绿果树，原产墨西哥和中美洲，在我国主要分布于广东、云南、台湾省、福建等南方省区。番木瓜果实除了作为一种经济价值较高的水果外,也常用于保健品和化妆品的开发。但是，番木瓜籽(种子)通常被认为没有任何经济价值而被遗弃，造成了宝贵资源的浪费。番木瓜籽中所含的主要化学成分为异硫氰酸苄酯等。已有相关文献报道了番木瓜籽提取物中异硫氰酸苄酯的抗肿瘤用途。(Carcinogenesis.2011；32(3):359-67；J Natl Cancer Inst.2009；101(3):176-193；Cancer Prev Res.2013；6(8):760-763.)。其中，异硫氰酸苄酯(Benzyl-isothiocyanate,BITC)结构如式a所示：

目前，关于番木瓜籽提取物的制备工艺方法及相关用途已有一些报道，例如CN101935295A，CN103951598A，均涉及到番木瓜籽提取物的制备工艺方法。然而,番木瓜籽提取物中所含的异硫氰酸苄酯化合物并不十分稳定，容易发生降解，因此极大的限制了番木瓜籽提取物的大规模应用。目前已有的相关专利及文献也并未涉及到如何实现番木瓜籽提取物在生物体上的高效利用。

蒙脱土(MMT)、壳聚糖常被用作药物缓释载体，乙基纤维素常用于药物载体的粘连剂,相关报道如CN101422426、CN 101703480、CN 103893152等。而现有技术中,将蒙脱土、壳聚糖及乙基纤维素三者混合制备成药物缓释载体则未见相关报道。与本发明的番木瓜籽提取物缓释剂的制备工艺及具体应用，尚未有相关记载。

发明内容

本发明的目的首先在于提供一种番木瓜籽提取物缓释制剂，所述制剂是在酸性条件下将蒙脱土改性后与乙基纤维素、壳聚糖混合制备成改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚 糖复合微球,并进一步将番木瓜籽提取物包埋在所述微球中制备而成的制剂。

我们在研究中发现，一方面，番木瓜籽提取物对于炎症性肠病具有较好的潜在治疗效果，对于HIV病毒、乙肝病毒等也有较好的潜在治疗效果，并且它通过作为XPO1蛋白抑制剂发挥上述作用。另一方面，我们发现在酸性条件下将蒙脱土改性，并在酸性条件下使其与乙基纤维素、壳聚糖混合制备成改性蒙脱土/乙基纤维素/壳聚糖复合微球，并进一步将番木瓜籽提取物包埋在此微球中制备成番木瓜籽提取物缓释剂后，除保留番木瓜提取物作为XPO1蛋白抑制剂的所有功能外，此缓释制剂还具有如下的优点：

(1)由于在酸性环境下制备缓释剂并包埋药物，番木瓜籽中所含的异硫氰酸苄酯化合物在呈酸性的复合微球环境中较稳定,避免了降解；

(2)乙基纤维素作为载体粘连剂使用,减少了戊二醛有机交联剂的使用,生物安全性更高；

(3)该微球缓释剂在pH值较高的肠液内的释放率较高，而在偏酸性的胃液内释放率不高,从而避免了对胃的刺激，实现了较高的生物利用度。

基于以上原因，本发明另一反面的目的在于提供上述本发明的番木瓜籽提取物缓释制剂在制备XPO1蛋白抑制剂类药物中的应用。

具体实施方式

本发明所述的番木瓜籽提取物缓释制剂，通过以下方法制备：

(1)制备改性蒙脱土：酸性条件下，使用十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)对钠基蒙脱土(MMT)进行改性；

(2)制备改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球：按照质量比1:1:3-1:5:20将改性蒙脱土、乙基纤维素和壳聚糖混合，并将混合物分散至体积浓度为1～3％的可食用酸溶液中，然后以少量戊二醛水溶液交联固化，随后加入异丙醇分层，弃上清液；剩余物加异丙醇和石油醚反复抽滤，沉淀洗涤烘干得到改性蒙脱土-壳聚糖-乙基纤维素复合微球；

(3)制备番木瓜籽提取物：番木瓜籽洗净破浆粉碎后水解，其水解液以有机溶剂萃取，并经减压蒸馏去除有机溶剂后得干燥的番木瓜籽提取物；

(4)制备番木瓜籽提取物缓释制剂：将浓度为10-25g/100mL的番木瓜籽提取物/ 无水乙醇溶液滴加至改性蒙脱土-乙基纤维素-壳聚糖复合微球/可食用酸溶液的分散体系中，高速搅拌后以异丙醇分层，弃上清液；剩余物加异丙醇和石油醚反复抽滤，沉淀洗涤烘干得番木瓜籽提取物缓释制剂。