[发明专利]一种金刚乙胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉一种金刚乙胺的合成方法，临床用于预防和治疗A型流感病毒感染，也可用于治疗突然的剧痛和麻疹。

背景技术

盐酸金刚乙胺(rimantadine hydrochloride)，是饱和三环癸烷的氨基衍生物，化学名为α-甲基三环[3.3.1.1]癸烷-1-甲胺盐酸盐，美国Bristol.Myers Squibb公司研发，1987年首次在法国上市，1993年美国FDA批准用于预防和治疗A型流感病毒感染，临床疗效优于金刚烷胺(amantadine)。此类化合物具有抗病毒作用。金刚乙胺作用机制是改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，使病毒的增殖受到抑制。金刚乙胺也可用于治疗突然的剧痛和麻疹，吸收快且完全、不良反应少。近几年人们对金刚乙胺的合成方法都有进一步的研究。

Sakski T，Kell DR等以金刚烷为原料，先制得1-溴代金刚烷，再在浓硫酸存在的条件下与乙炔气体反应，然后水解制得1-金刚烷甲基酮，接着与甲酰胺在168℃-180℃反应后催化氢化得到产物金刚乙胺。这种方法用到了低沸点的乙炔，工业回收难以回收并且具有危险性，产物的总收率低(Synthesis of 1-acetyladamantane form bromoadamatane,chem comm.,1968:780&Synthesis and reaction study of 1-acetyladamantane chen soc perkin ttans,1972,16:2100-2103)

蔡小华等以金刚烷为起始原料，经溴化后再在浓硫酸和甲酸的条件下制得金刚烷甲酸，然后和二氯亚砜反应制得金刚烷甲酰氯，再和丙二酸二乙酯反应后水解得到金刚烷甲基酮，继而在盐酸羟胺生产肟，最后在Pd/C下催化氢化得金刚乙胺。这种方法在反应中使用了昂贵的Pd/C催化剂，成本过高(金刚乙胺盐酸盐的制备工艺改进，中国药物化学杂志，2003,12(3):161-162)

Du pont,Stetter H,Aldrich PE等以金刚烷为原料，经溴化、羧酸、酰氯、酮、及酮肟等中间产物制得金刚乙胺，所用的催化剂为LiAH₄。这种方法在反应中使用了昂贵的LiAlH₄和Pd/C催化剂，成本过高(1-(1-aminoethyl)adamantine on antiviral drug.Fr M(CA 1968 70:114710g):5,758,1968&Preparati-on of adamantine methyl ketone,Chem Ber 1970,103:863&Antiviral agents,structure activity relationship of compounds related to 1-adamantanamine,Med chem,1971,14:535)

黄生建、陈侠等以金刚烷甲酸经酰氯化得到1-刚烷甲酰氯，再与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应生成金刚烷甲酰丙二酸二乙酯，再经酸水解脱羧一步生成酮，继而与盐酸羟胺生成肟，Raney—Ni催化氢化，最后在乙酸乙酯中成盐得到金刚乙胺。这种方法在反应中使用的昂贵的Raney—Ni催化剂，成本过高(盐酸金刚乙胺的合成，中国医药工业杂志，2008,39(10))

综合上述方法可知，金刚烷乙胺的合成关键是中间体金刚烷甲基酮的合成。上述方法只是在由金刚烷合成金刚烷甲基酮的路线上有不同的改进，而且在溶剂和催化剂的选择上也有不同的看法。

发明内容

本发明目的是在于提供了一种以金刚烷为初始原料，经过合成1-溴金刚烷、金刚烷甲酸、金刚烷甲酰氯、金刚烷甲基酮四种中间体最后得到高纯度的金刚烷乙胺的方法。

为了达到上述的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明公开了一种金刚乙胺的合成方法，其特点在于按如下步骤进行：

(1)1-溴金刚烷的制备：

将金刚烷和过量液溴混合后，在80-90℃反应6h，再在110-115℃反应3h，室温放置7～12h，蒸馏回收液溴，再用饱和亚硫酸氢钠溶液还原反应液中剩余的液溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，通过甲醇重结晶，得浅黄色晶体，即为1-溴金刚烷；

(2)金刚烷甲酸的制备：