[发明专利]一类烷氧苯基取代的N-金刚烷酰胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及2型糖尿病的治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对2型糖尿病有治疗作用的一类烷氧苯基取代的N-金刚烷酰胺类葡萄糖激酶活化剂、其制备方法以及在制药上的用途。

背景技术

糖尿病包含一系列综合征，其特征为身体不能产生足够的胰岛素或正常使用胰岛素。大多糖尿病患者在临床上可被划分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。几乎所有类型的糖尿病都起因于胰岛素分泌和血中浓度减少或组织对胰岛素的反应降低(胰岛素抵抗)，这通常与和胰岛素作用相反的激素(女口高血糖素)水平升高有关。这些异常情况使碳水化合物、脂类和蛋白代谢发生变化。该综合征的标志为高血糖症，其它并发症可包括心血管疾病、视网膜病、神经病变、肾病、皮肤病和胃轻瘫。

治疗每种这种病症的主要目标是降低和控制血糖水平。在胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，高血糖的降低可减少许多IDDM伴随的并发症的发生(Diabetes Control and Complications Trial Research Group,New England J.Med.,1993,329,977-986)。例如，通过高强度的胰岛素治疗严密控制血糖水平可使每个IDDM患者的机网膜病、肾病和神经病变的发生减少50％以上。这些发现与在IDDM和NIDDM中见到的病理学相似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中产生类似的益处(American Diabetes Association,Diabetes Care,1998,21,S88-90)。

已经尝试了几种治疗高血糖症的方法。I型糖尿病患者接受胰岛素。在II型糖尿病患者中，胰脏可分泌胰岛素，但其量不足以克服内在的胰岛素抵抗疾病。给予药物如二甲双孤、格列酮类可至少部分缓和政岛素抵抗，但这些药物不能促进胰岛素分泌。据显示，用某些磺酰脲治疗可通过影响离子通道来促进胰岛素分泌，但是，由该类药物引起的胰岛素不是葡萄糖依赖性的或甚至是葡萄糖敏感性的，这种治疗实际上会增加明显的低血糖症的风险。DPP-IV抑制剂，如GLP或GLP类似物(如Exedin)，可通过肠促胰岛素机制促进cAMP在β细胞中分泌，给予这种药物可促进胰岛素以葡萄糖依赖性方式释放。但是，即使采用这些有效的治疗，还是很难严密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美国糖尿病协、会所推荐的指导方针。因此，非常需要可充分进行血糖控制的新型治疗方法。

血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖从血液中的清除率和加快葡萄糖储存或利用的这率。葡萄糖通过特定的转运蛋白进入大多数细胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化的反应中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在细胞中，葡萄糖-6-磷酸具有几种命运之一：通过糖酵解途径被降解，转化为汤原，或通过戊糖磷酸途径被氧化。

葡萄糖激酶(GK)是四种类型的哺乳动物己糖激酶之一(己糖激酶IV)，在血糖稳定中起着重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝脏和胰脏β细胞中，其中所表达的有几种类型的葡萄糖激酶：由于不同的剪接方式，这些类型在15N未端氨基酸的序列不同，但它们的酶性质基本相同。葡萄糖激酶还在下丘脑的神经元表达。

与其它三种己糖激酶的酶活性不同(1、II、III)，它们在葡萄糖浓度1mM以下就达到饱和，而葡萄糖激酶对葡萄糖的Km为8mM，其接近于生理学葡萄糖水平(5mM)。因此，在较低葡萄糖水平下，与在肝中相比，葡萄糖更快地在脑、肌肉和其它外用组织中利用一一通过己糖转化而不是葡萄糖激酶。在较高的葡萄糖水平下，如餐后或营养过度时(餐后葡萄糖水平可超过10-15mM)，葡萄糖激酶介导的葡萄糖代谢在肝脏和胰脏中加速进行。此外，己糖激酶I、II和III被高浓度的葡萄糖-6-磷酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平的葡萄糖·磷酸下，葡萄糖激酶会继续催化葡萄糖的利用。