[发明专利]一种制备酰基苯的方法

说明书

本申请是申请日为2010年02月22日、申请号为201080010608.2(PCT/CN2010/000227)的发明专利申请“一种制备酰基苯的方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于生产白藜芦醇的多步骤工艺方法。特别地，本发明涉及一种制备如式(I)所示的3，5-二乙酰氧基酰基苯的方法以及其作为制备白藜芦醇中间体的用途，

其中R为具有1-10个碳原子的低级烷基基团。

背景技术

白藜芦醇，学名3,4′,5-三羟基二苯乙烯，是一种已知的天然产生的化合物。由于其生物学价值和药学活性，近年来广受关注。有报道称白藜芦醇展现出多种疾病治疗和预防作用，例如包括作为被称为“法国悖论(French Paradox)”现象发生的原因。地中海式饮食习惯的人们食用大量的脂肪和酒精，但罹患癌症和心脏病的比率却很低，这一现象被称为法国悖论(French paradox)。在许多细胞和动物实验当中可以看到白藜芦醇的作用，例如不仅抑制皮肤肿瘤和白血病还抑制血小板的聚集和凝聚的抑制作用。另外，白藜芦醇还可以作为弛缓剂、杀菌剂和杀真菌剂。最近公布的数据表明白藜芦醇可以延长高脂肪饮食的小鼠的寿命。

有许多关于白藜芦醇合成的报告。ZL 200480025470描述了一种以3， 5-二乙酰氧基苯乙酮作为起始原料制备白藜芦醇的方法。J.Liu于2007年8月发表了白藜芦醇合成方法的综述(见Jing Liu,白藜芦醇及其类似物的合成，相转移催化非对称羟基乙酸β-羟基丁醛酯反应，8，9-甲基氨基-.格尔德霉素，2007年8月J.Liu,Synthesis of resveratrol and its analogs,phase-transfer catalysed asymmetric glycolate aldol reactions,and total synthesis of 8,9-methylamido-geldanamycin,Brigham,Department of Chemistry and Biochemistry,Brigham Young University,August 2007)。在这条路线中使用了3，5-二乙酰氧基苯乙酮，正如其中所述，“之前没有尝试过3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(见17页第一行)”。根据发明人的了解，现在还没有专门合成3，5-二乙酰氧基苯乙酮的报道。

陆振荣等报道了一种3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，由3，5-二羟基苯甲酸作为起始原料，经酯化、氯化、甲基化制得，但是其产率仅为41％(参见陆振荣等，3，5-二羟基苯乙酮合成研究，陕西化工，1998年3月，第12-13页)。

另外一条合成路线涉及酰基氯在室温下在三乙酰丙酮铁(III)的催化下与格氏试剂结合的反应，但是并没有披露合成3，5-二乙酰氧基苯乙酮的方法(V.Fiandanese等,铁催化下的酰基氯与格氏试剂的交叉偶联反应.一种温和的、普遍的、便捷的合成脂肪族和芳香族酮的方法,四面体快报,V.Fiandanese,et al,Iron catalyzed cross-coupling reactions of acyl chlorides with Grignard reagents.A mild,general,and convenient synthesis of aliphatic and aromatic ketones.Tetrahedron Letters,Vol.25,No.42,pp 4805-4808,1984)。

因此，考虑到多步合成白藜芦醇的重要性，有必要提供一种工业合成3，5-二乙酰氧基苯乙酮的方法。

发明内容

因此，在广泛调查研究的基础上，经过试验数据的验证，本发明的发明人成功地开发了制备3，5-二乙酰氧基苯乙酮及其类似物的新路线。因此，本发明提供了一种制备3，5-二乙酰氧基苯乙酮及其类似物的方法，包括以 下步骤：(1)在吡啶的催化下使3,5-二羟基苯甲酸与酸酐进行酰化反应，得到3，5-二酰氧基苯甲酸，优选与乙酸酐形成3，5-二乙酰氧基苯甲酸；(2)3，5-二酰氧基苯甲酸(优选3，5-二乙酰氧基苯甲酸)在二氯甲烷中与亚硫酰氯进行氯化反应，得到二酰氧基苯甲酰氯(优选二乙酰氧基苯甲酰氯)；(3)将二酰氧基苯甲酰氯(优选二乙酰氧基苯甲酰氯)在含铁的催化剂的存在下与格氏试剂反应获得3，5-二乙酰氧基苯乙酮及其类似物。

本发明的制备白藜芦醇中间体的多步骤反应见下所示，其中所述的酚式羟基被乙酰基团保护。