[发明专利]一种盐酸特比萘芬Z型异构体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物盐酸特比萘芬异构体杂质，(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺的制备方法。

背景技术：

盐酸特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物。本品能特异地干扰真菌麦角固醇的早期生物合成，高选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。

目前主要给药途径仍为口服制剂，因此对药品纯度控制凸显至关重要。盐酸特比萘芬其结构为E构型，其Z构型异构体生物活性低，但在生产过程中两种构型物质一直同时存在。高纯度的Z型异构体有助于对终产品质量的分析和控制

盐酸特比萘芬Z型异构体杂质，(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺其结构式为：

关于盐酸特比萘芬制备的专利文献比较多，都详细地描述了盐酸特比萘芬的制备工艺，但没有记载关于杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，通过该方法获得作为广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物盐酸特比萘芬杂质分析的高纯度的异构体杂质化合物。

本发明的合成方法包括以下步骤：

Ⅰ、将盐酸特比萘芬EZ混合物加入异丙醇加热至40-86℃溶解，并保温0.5～4小时，缓慢降温至10～20℃保温1～3小时，再降温至-10～0℃保温1～5小时，过滤，滤液减压浓缩得油状物。

其中，异丙醇的加入量分别为盐酸特比萘芬EZ混合物质量体积比的2～15

2、向步骤1得到的油状物中加入4-氯苯基叔丁基醚，升温至100～150℃，保温1～5小时，再降温至0～40摄氏度，保温1～10小时，过滤得类白色化合物

其中，4-氯苯基叔丁基醚的加入量分别为盐酸特比萘芬EZ混合物质量体积比的1～9。

对步骤2所得类白色化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度盐酸特比萘芬异构体(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.0％。1H-NMH(CHCl3)

本发明的积极效果是得到了纯度较高的盐酸特比萘芬异构体。将其作为已知杂质用于盐酸特比萘芬的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。

本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。

附图说明：

图1为液相色谱仪测得盐酸特比萘芬定位样品图。

图2为液相色谱仪测得盐酸特比萘芬和盐酸特比萘芬异构体定位样品图。

图3为液相色谱仪测得盐酸特比萘芬异构体样品图

具体实施方式：

称取盐酸特比萘芬EZ混合物50.0g置500ml三颈瓶中，向其中加入异丙醇200ml，升温至70℃，保温2小时。缓慢降温至20摄氏度保温2小时，再降温至0℃，保温2小时。过滤，滤液减压浓缩得油状物。

将10g油状物置于100ml三颈瓶中，加入4-氯苯基叔丁基醚50ml，升温至120℃，保温1小时。再降温至10℃，保温3小时，过滤得类白色化合物，盐酸特比萘芬Z型异构体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(s，9H)，2.27(d，2H)，3.03(d，2H)，4.06(d，2H)，5.62(t，1H)，6.21(t，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.29(m，1H)，7.31(m，1H)，7.51(m，1H)，7.64(m，1H)，7.77(m，1H)

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm×3.0mm，5μm，或效能相当的色谱柱)；以三乙胺缓冲液(0.2％三乙胺溶液，用冰醋酸调节pH值至7.5)-甲醇-乙腈(30:42:28)为流动相A，以三乙胺缓冲液-甲醇-乙腈(5:57:38)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.8ml；检测波长为280nm

测得其纯度大于99.0％