[发明专利]耳蜗兴奋性毒性引起的耳鸣的治疗方法

说明书

本申请是2005年3月29日申请的中国专利申请No.200580009886.5的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种将药物混合物输送到内耳以治疗由耳蜗兴奋性毒性(cochlear excitotoxicity)引起的耳鸣的方法，更具体地说，涉及将N-甲基-D-天门冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂局部施加到内耳以抑制出现急性、反复性或长期性或慢性耳蜗兴奋性毒性后的以NMDA受体为媒介的听觉神经的异常活性，所述耳蜗兴奋性由听觉损伤、老年性耳聋、心肌缺血、缺氧、使用一种或多种特定的耳毒性药物治疗，以及突发性耳聋等所引发。

背景技术

耳鸣，即没有外部声音刺激下却感觉到声音，是很常见的内耳紊乱。据估计，有860万的美国人患有慢性耳鸣，占美国人口的3％(Centers for Disease Control and Prevention，Vital and Health Statistics，Series 10，#200，Oct 1999)。根据美国言语听力协会(American Speech-Language-Hearing Association，ASHA)，有一百万甚至更多的人认为耳鸣妨碍了他们的正常生活(占美国人口的0.3％)。欧洲的人口研究估计7％至14％的人曾经与他们的医生谈论过耳鸣，而可能引致残疾的耳鸣则出现在1％至2.4％的人群中(Vesterarger V.，British Medical Journal314(7082)：728-731(1997))。

尽管耳鸣的高发病率以及其对患者的健康和生活质量带来严重的影响，目前还没有真正有效的治疗方法。目前的治疗方法包括避免耳毒性药物、减少对酒精、咖啡因和烟碱的食用、缓解压力、使用背景噪声，或者佩戴耳鸣罩(一些耳鸣罩同时结合了助听器)、行为治疗例如催眠、认知疗法以及生物反馈、耳鸣再训练疗法(tinnitus retraining therapy，TRT)、药理的以及其他辅助疗法。

耳鸣不是一种疾病，而是一种与各种听觉障碍有关的普通症状，就像疼痛与多种不同的疾病共存一样。耳鸣常常与噪声导致的听觉损失、老年性耳聋以及梅尼埃病(Meniere disease，MD)有关(Nicolas-Puel et al.，International Tinnitus Journal 8(1)：37-44(2002))。另外，不常见的原因包括受耳毒性药物影响(氨基糖苷抗生素、大剂量的袢利尿剂、非类固醇类消炎药(NSAID)以及某些化学疗法药)、供血下降(心肌缺血)、自体免疫处理、传染病、传导性听觉损失、耳硬化症、头部损伤等。超过90％的病例中，耳鸣与已知原因的听觉损失有关，超过70％的耳鸣发生在内耳中(Nicolas-Puel et al.，International Tinnitus Journal 8(1)：37-44(2002))。

在过去的十年中，内耳病理生理学研究的主要进展导致确定了内毛细胞突触复合体在耳蜗兴奋性毒性引起的耳鸣的发展过程中所起的主要作用，耳蜗兴奋性毒性是引起耳鸣的最常见原因。所谓兴奋性毒性，最初的描述见Olney et al.，J.Neuropathol.Exp.Neuol.31(3)：464-488(1972)，通常以谷氨酸的过量突触释放为特征，谷氨酸是中央神经系统以及听觉系统中最重要的神经传递素。兴奋性毒性刺激突触后的谷氨酸受体(离子型和代谢型)，这引发了去极化(depolarization)和神经元兴奋。但是，如果受体活性由于谷氨酸的过多释放而变得过兴奋，如兴奋性毒性的情况，目标神经元会被损坏，最终会死亡(Puel J.L，Prog Neurobiol.47(6)：449-76(1995))。