[发明专利]阿哌沙班晶型γ及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿哌沙班的晶体形式，尤其是一种阿哌沙班晶型γ及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班（Apixaban），化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS：503612-47-3，具有下式A所示的结构式。阿哌沙班是第三个批准上市的口服Ⅹa因子直接抑制剂，由辉瑞和百时美施贵宝联合开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群。

目前报道的文献中，WO 2003049681、US 20060069258、WO 2010030983、CN 101967145、CN 104045637等相继公开了阿哌沙班的制备方法；US 20060160841 首先公开了阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2，并在US 20060069258公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶体表征参数。另外，已经报道的关于阿哌沙班的晶型有：WO 2013119328（I，II，III-型，DF-1型）；CN 103360391（β-型）；US 20070203178（DMF-5型，FA-2型）；WO 20121683364（α-型）；CN 103833755（B-型）；CN 103539795（I，II，III，IV，V-型，无定形）；CN103830199（R型）。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此阿哌沙班多晶型及其制备技术对于阿哌沙班作为药物应用具有非常重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新晶体形式的阿哌沙班晶型γ；本发明还提供了一种阿哌沙班晶型γ的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.48±2°，12.74±2°，16.26±2°，16.94±2°，18.36±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.48±2°，22.06±2°处有衍射峰。

优选的，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.48±2°，12.74±2°，13.88±2°，16.26±2°，16.94±2°，18.36±2°，19.52±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.36±2°，21.48±2°，22.06±2°，22.82±2°，23.82±2°，23.90±2°，24.72±2°，25.58±2°，26.94±2°处有衍射峰。

更优选的，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.5±2°，7.48±2°，8.08±2°，10.02±2°，11.58±2°，12.26±2°，12.74±2°，13.88±2°，14.50±2°，15.60±2°，16.26±2°，16.94±2°，17.78±2°，18.36±2°，18.78±2°，19.52±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.36±2°，21.48±2°，22.06±2°，22.82±2°，23.82±2°，23.90±2°，24.72±2°，25.58±2°，26.94±2°处有衍射峰。

本发明差示扫描量热分析检测在215～287℃和302～452℃范围内有吸热峰，且在452～655℃先后出现吸热峰和放热峰。

优选的，其差示扫描量热分析检测在452～503℃和503～655℃分别出现吸热峰和放热峰。

更优选的，其差示扫描量热分析检测在239.97±2℃和410.98±2℃处有吸热峰，且在496.14±2℃和521.95±2℃处分别出现吸热峰和放热峰。

本发明方法的步骤为：（1）将阿哌沙班加入有机溶剂中，加热至110～120℃溶解，得到阿哌沙班有机溶剂溶液；有机溶剂为1,3-丙二醇，阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比1:5～50（g/mL）；

（2）将阿哌沙班有机溶剂溶液自然降温至析出晶体，加入水，继续搅拌析晶；继续搅拌析晶的温度为0～30℃，时间为0.5～10h；加水时体系的温度为30～80℃，水与1,3-丙二醇的体积比为1.0～1.5:1；

（3）过滤、真空干燥，得阿哌沙班晶型γ。

进一步的，所述步骤（1）中，阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比为1:5～15（g/mL）。