[发明专利]一类五环三萜类化合物及其在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类五环三萜类化合物、包含该类化合物的药物组合物和该类化合物和药物组合物在制备PS1(PS1，Presenilin1，早老蛋白1)/BACE1(βsite Amyloid Protein Precursor Cleaving Enzyme 1，淀粉蛋白前β位分解酶1，又称为β分泌酶)相互作用抑制剂中的用途，以及其在制备治疗阿尔兹海默病的药物中的用途。

背景技术

阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种不可治愈的、进行性大脑疾病，是早老性痴呆的最主要原因。AD可导致大量神经细胞死亡，破坏患者正常的认知和行为能力，最终使病人丧失基本的生活自理能力和生理功能直至死亡(Prince等,World Alzheimer Report 2009.London:Alzheimer's Disease International,2009,14-5；Blennow等，Alzheimer's disease.Lancet,2006,368(9533):387-403)。AD主要在60岁以上的老人中发生，其中60-64岁区间的人患AD的比例在1％以下。但随着年龄的增长，每增加5岁，AD发病率将增加一倍，85岁以上老人中AD发病率可达23-33％。由于缺乏有效的治愈手段，AD患病周期可长达数十年，给患者家属带来沉重的家庭负担。随着我国人口老龄化加剧，发展新型AD治疗药物显得尤为必要和紧迫。

现阶段，AD的临床治疗药物主要为胆碱酯酶抑制剂(如双益平、重酒石酸卡巴拉汀、盐酸多奈哌齐、加兰他敏等)和NMDA(N-Methyl-D-Aspartic Acid，N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂(如美金刚胺)。这些药物虽可缓解AD患者症状，在一定程度上改善患者的认知和行为能力，但疗效有限，不能从根本上逆转疾病进展(Kastenholz等，A novel perspective in dementia therapy.Amyloid-Journal of Protein Folding Disorders,2009,16(2):81-3)。

虽然当前对于阿尔茨海默症的发病机制仍未获得完全了解，但已有越来越多的研究证据表明AD的发生与患者脑内大量Aβ(Amyloidβ-protein，β-淀粉样蛋白)的生成和沉积以及由此所导致的神经毒性损害有关。Aβ是由细胞膜上淀粉样蛋白前体(Amyloid Precursor Protein，APP)剪切水解产生。APP的剪切包括非淀粉样途径和淀粉样途径：前者指APP被α-分泌酶水解，生成可溶性APP(sAPP)；后者是指APP依次经β-和γ-分泌酶剪切产生含有38～43个氨基酸的短肽Aβ，特别是由42个氨基酸构成的不可溶Αβ₄₂最容易聚合形成寡聚体、纤维以及淀粉样斑块，其中Aβ寡聚体对神经元和突触的毒性最大，致使神经细胞损伤乃至死亡。由于Aβ沉积是阿尔茨海默氏症患者脑组织中老年斑形成的主要原因，并可能是其它因素导致AD发病的共同途径。因此，针对Aβ产生和聚集而研发的药物可通过减少Aβ产生及聚合、增加Aβ降解、促进Aβ清除等途径减少脑内Aβ沉积，从而延迟AD病情进程，并有可能从根本上逆转AD的发生和进展。

目前已有多个靶向Aβ的药物进入临床试验，其中与Aβ生成相关的三个分泌酶是当前AD药物研发的重要靶点：如α-分泌酶激动剂可增加可溶性APP的生成(如西维美林)；而β-分泌酶抑制剂则可间接减少Aβ的产生(如处于临床阶段研究的β-分泌酶抑制剂AZD-3293，VTP-37948和HPP-854等)；γ-分泌酶抑制剂可直接减少Aβ的产生(如Avagacestat，Elnd-007，Semagacestat，MK-0752以及PF-3084014等)；而γ-分泌酶调节剂(如EVP-0962,CHF-5074等)可通过调节γ-分泌酶底物剪切模式从而减少Aβ₄₂的产生，但对γ-分泌酶其它底物(如Notch)的剪切作用没有明显抑制，因此减少了对γ-分泌酶其他底物相关信号通路的影响。