[发明专利]硝基苯磺酰肼类GPR119激动剂、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及2型糖尿病的治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对2型糖尿病有治疗作用的一类含硝基苯磺酰肼结构的GPR119激动剂、其制备方法，以及在制药上的用途。

背景技术

糖尿病日益严重地威胁着人类的健康。在当今美国，大约有1600万人正在忍受着糖尿病带来的痛苦。一型糖尿病也被称为胰岛素依赖型糖尿病，属于自身免疫性疾病。它是由于能产生胰岛素的胰腺胰岛β细胞被自身免疫系统破坏而引起的，目前世界上对此病并没有治愈方法，因此患者必须接受胰岛素注射治疗。倘若不注射胰岛素，细胞将无法吸收葡萄糖获取能量。一型糖尿病的相关症状通常出现于儿童期及青少年期。由于病程通常较急，病症明显，会促使患者主动寻求医疗手段的帮助。二型糖尿病也被称为非胰岛素依赖型糖尿病，表现为患者缺乏足够的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗(指身体组织不能恰当地对体内分泌的胰岛素作出响应)引起的，也就是说二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰岛素不够多，要么是不能有效地使用自身分泌的胰岛素。很多因素都可以导致胰岛素抵抗的出现和发展，包括遗传、肥胖、高龄和长期高血糖等。尽管二型糖尿病可能出现在各个年龄段，但普遍发生在成年人身上，所以有时它也被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年来二型糖尿病的发病率在儿童群体中攀升。

在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，导致多尿、口渴、饥饿，以及脂肪和蛋白质代谢等一系列问题。如果不加以诊治，糖尿病会引起失明、坏疽，乃至肾衰竭和心脏病等各种危及生命的并发症。

二型糖尿病患者大约占糖尿病患者总数的90％-95％。在当今西方社会，约有6％的成年人患有二型糖尿病，在美国每年导致193,000人的死亡，在所有死亡原因中居第七位。在世界范围内，超过1.5亿人受到2型糖尿病的困扰，而这一数字预计在2025年翻番。尽管某些人是因为遗传的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、高热量饮食，以及发达国家中普遍的肥胖所导致。大概80％的二型糖尿病患者是显著超重的。现在患上此病的年轻人正日益增多。目前二型糖尿病在国际上已经被公认为在21世纪对人类健康的重大威胁之一。

目前，人们对二型糖尿病有程度不同的治疗方案。最基本的方案是饮食和锻炼的结合，在此基础上也可以配合药物治疗。目前治疗糖尿病的所用的药物，除了胰岛素外，具体来说还有以下几种：胰岛素促分泌剂，譬如磺酰脲类药物，它能提高胰腺β-细胞分泌胰岛素的量；降血糖药，譬如metformin，它能降低肝脏产出葡萄糖的量；过氧化物酶增殖体活化受体-γ(PPAR-γ)激动剂，譬如格列酮类药物，它能增强胰岛素的作用；还有α-糖苷酶抑制剂，它能阻碍肠内葡萄糖的产出。然而，现有的治疗药物还有一些不足的方面，包括低血糖的副作用，体重增加，耐药性的出现，胃肠道问题，以及水肿。大概49％的二型糖尿病患者需要口服药物治疗，大概40％的患者需要注射胰岛素并可能同时使用口服药物，然后大概10％的患者会只使用饮食和锻炼来控制病情。

为了能将新的更有效的疗法推向市场，目前有几个领域的研究正在进行。其方向主要包括：减少肝糖的过量生产，增强胰岛素向细胞传递吸收葡萄糖信号的通路，增加受葡萄糖促进的肝脏β-细胞的胰岛素分泌，以及力图解决肥胖及伴随的脂肪代谢与积累方面的问题。

GPR119是一个特别的靶点，它是G蛋白偶联受体里rhodopsin家族中的一员。除了被称作“GPR119”外，它还有其它标识，包括但不限于RUP3，Snorf25，19AJ，AXOR 20和PS1。GPR119主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞和PP细胞，以及肠道L细胞(分泌GLP-1)和K细胞[分泌葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)]。科学实验已经证实，激动GPR119能提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的GLP-1和胰岛素的分泌。参见T.Soga et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,2005,326,744-751，里面一些有关于GPR119的文献。最近也有科学报道，GPR119激动剂可减少人肠道L细胞的凋亡。