[发明专利]一种丁酸阿比特龙的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及丁酸阿比特龙的晶型及其制备方法。

背景技术

雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。醋酸阿比特龙（式II）于2011年4月和9月分别在美国及欧洲上市，用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。

醋酸阿比特龙通过在体内转化为阿比特龙（式III）发挥其药理作用。阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。

丁酸阿比特龙（Abiraterone butanoate）为醋酸阿比特龙的同系物，化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇丁酸酯，结构如式I所示。

WO2014111815A2公开了丁酸阿比特龙，丁酸阿比特龙与醋酸阿比特龙类似，也可在体内转化为阿比特龙，发挥其药理作用。目前尚未有关于丁酸阿比特龙的晶型报道，因此对丁酸阿比特龙的晶型的研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的提供了一种丁酸阿比特龙晶型及其制备方法，所述晶型稳定，适合其制剂的制造和使用。

在一实施方案中，本发明的丁酸阿比特龙晶型，在本文中被定义为丁酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值约为9.6°、13.2°、15.4°、16.3°、16.6°、17.3°、21.6°、24.1°、24.9°、26.0°、27.8°±0.2°的位置具有特征峰。

在上述实施方案中，本发明的丁酸阿比特龙晶型A，所述粉末衍射图基本上具有如图1所示的特征峰。

在一具体实施方案中，本发明的丁酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为9.6°、12.0°、13.2°、15.4°、16.3°、16.6°、17.3°、20.1°、20.6°、21.6°、21.9°、22.6°、24.1°、24.9°、26.0°、26.5°、27.2°、27.8°、29.3°±0.2°的位置对应有衍射峰。

在另一实施方案中，本发明的丁酸阿比特龙晶型，在本文中被定义为丁酸阿比特龙晶型B，X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值约为9.7°、12.5°、14.7°、16.0°、17.1°、18.0°、20.1°、20.7°、22.7°、23.5°、25.0°、26.2°、28.5°±0.2°的位置具有特征峰。

在上述另一实施方案中，本发明的丁酸阿比特龙晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本上具有如图2所示的特征峰。

在另一具体实施方案中，本发明所述的丁酸阿比特龙的晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为9.7°、12.5°、13.5°、14.7°、16.0°、17.1°、18.0°、19.5°、20.1°、20.7°、22.1°、22.7°、23.5°、24.3°、24.7°、25.0°、26.2°、27.2°、28.1°、28.5°、29.8°、30. 6°、32.5°、36.7°、38.0°、39.7°的位置对应有衍射峰。

在又一实施方案中，本发明提供了一种制备丁酸阿比特龙晶型A的方法，包括：将丁酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，在搅拌下析晶，分离；或将丁酸阿比特龙分散于适宜的溶剂中，搅拌一段时间后沉淀分离。

在上述又一实施方案中，一方面，本发明的制备丁酸阿比特龙晶型A的方法，包括将丁酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，在搅拌下析晶，分离即得，其中，所述适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷等或它们的混合物，丁酸阿比特龙在溶剂中溶解温度为0℃到溶剂沸点。

在上述又一实施方案中，另一方面，本发明的制备丁酸阿比特龙晶型A的方法，包括将丁酸阿比特龙分散于适宜的溶剂中，搅拌一段时间后沉淀，分离出固体即得，其中，所述适宜的溶剂包括乙腈、丙酮等或它们的混合物，丁酸阿比特龙分散于适宜的溶剂的温度为0℃到溶剂沸点。