[发明专利]合成三萜类化合物及用以治病之方法

说明书

本发明涉及生物学与医学领域，具体地，涉及治疗和/或预防肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病(CVD)的组合物与方法。更具体地，本发明为关于利用合成三萜类化合物治疗及预防肾病或肾脏病、胰岛素抵抗/糖尿病、脂肪肝疾病和/或内皮机能障碍和/或心血管疾病的方法，该方法可视需要与另一种治疗或预防方法结合来治疗上述疾病。

本申请是申请日为2009年1月12日，发明名称为“合成三萜类化合物及用以治病之方法”的中国专利申请200980107178.3的分案申请。

本申请案要求美国临时申请：2008年1月11日提交的第61/020,624号以及2008年10月28日提交的第61/109,114号两者的优先权，该两申请案的每一个的全部内容皆以引用方式并入本说明书。

技术领域

一般而言，本发明涉及生物学与医学领域，更具体地说，涉及治疗和/或预防肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病(CVD)的组合物与方法。

背景技术

肾衰竭—其导致不足以除去血液中的代谢废物，并引致血液中电解质浓度异常—是遍及全世界的重要医疗问题，于发达国家中更是如此；糖尿病与高血压属于引起慢性肾衰竭(也称为慢性肾脏病(CKD))的最重要原因，但CKD也与其它疾病例如狼疮或系统性心血管疾病相关。这些疾病常引起血管内皮机能障碍，该障碍被认为是慢性肾脏病发展的主要成因。使用某些药物(例如乙酰胺基酚(acetaminophen))或接触有毒化学品可能导致急性肾衰竭；与休克或手术程序(譬如移植)相关的缺血再输注损伤，也可能导致急性肾衰竭，最终可能导致CKD；在许多患者中CKD发展成晚期肾病(ESRD)，需要肾脏移植或定期透析以继续生活。这两种程序皆具高度侵入性，并涉及显著的副作用及生活质量问题。虽然对诸如副甲状腺机能亢进及高磷酸盐血症等并发症有一些有效疗法，但仍无已证实能制止或逆转根本性的肾衰竭发展的疗法。因此，若有药物能改善受损的肾功能，则表示肾衰竭治疗有重要进展。

在植物中通过角鲨烯环化生物合成的三萜类化合物在许多亚洲国家被用于医药目的，有些已知可消炎与抗癌，例如熊果酸与齐墩果酸(Huang等人,1994；Nishino等人,1988)。然而，这些天然分子的生物活性较弱，为增强功效，已着手合成新的类似物(Honda等人,1997；Honda等人,1998)。经由不断努力改善齐墩果酸与熊果酸类似物的消炎与抗增殖活性，发现了2–氰基–3,12–二氧齐墩果烷–1,9(11)–二烯–28–酸(CDDO)及相关化合物(Honda等人,1997,1998,1999,2000a,2000b,2002；Suh等人,1998；1999；2003；Place等人,2003；Liby等人,2005)。已鉴认出齐墩果酸的数种有效衍生物，包括甲基–2–氰基–3,12–二氧齐墩果烷–1,9–二烯–28–酸(CDDO–Me；RTA 402)；RTA 402可于活化巨噬细胞中抑制数种重要炎性介质诸如iNOS、COX–2、TNFα及IFNγ的诱发。已有报告显示RTA 402也可激活Keap1/Nrf2/ARE信号途径，从而产生数种消炎与抗氧化蛋白，诸如血红素氧合酶–1(HO–1)。这些性质已使RTA 402成为治疗肿瘤病与增生性疾病例如治疗癌症的候选药物。然而，仍未测试此化合物以及相关分子治疗和/或预防肾脏病与心血管疾病的能力。

发明内容

本发明提供新方法以治疗和/或预防肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病、心血管疾病(CVD)及相关的机能失调。本申请书将以下一般化学式或特定化学式所涵盖或已明确命名的化合物，称为“发明化合物”、“本发明的化合物”或“合成三萜类化合物”。

本发明内容之一是提供治疗或预防受试者肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病(CVD)的方法，包括对受试者施用药学上有效量的具以下结构的化合物：