[发明专利]一种氘代索菲布韦及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的氘代核苷氨基磷酸酯化合物、含有该氘代核苷氨基磷酸酯化合物的组合物，以及所述化合物或组合物作为病毒感染性疾病治疗药物的用途，特别是作为病毒性丙型肝炎治疗药物的用途。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，埃及的慢性感染率为15％，巴基斯坦为4.8％，中国为3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。

HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒，其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似。2010年之前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法。不过，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。

目前，已开发的用于治疗HCV感染的药物包括蛋白酶抑制剂、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制剂、核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磷酸酯寡核苷酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、核酶以及核苷类似物等。

核苷磷酸酯类化合物用于治疗黄病毒科病毒尤其是HCV感染是本领域的重要研发方向。W0 2006/065335公开了一种抑制HCV病毒的氟化吡咯并[2，3,d]嘧啶核苷化合物。US 2006/0241064公开了用于治疗黄病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核苷化合物。W0 2008/121634公开了用于治疗哺乳动物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯化合物。

吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦(商品名：Sovaldi,通用名：Sofosbuvir,之前名为GS-7977,PSI-7977,400mg片剂)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治疗。索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。

索菲布韦(Sofosbuvir)是丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂，对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，索菲布韦只需与利巴韦林(Ribavirin)联用即可，它因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗。FDA同时也批准索菲布韦联合聚乙二醇干扰素(peg-interferon alfa)、利巴韦林(Ribavirin)用于治疗基因型1和4(HCV GT1,HCV GT4)的感染。

2014年十月，FDA批准了Harvoni,90mg Ledipasvir和400mg索菲布韦的组合物。对于治疗基因型1有效率大于90％。

2011年6月Alios BioPharma公司授权给Vertex制药公司用于开发治疗丙型肝炎的ALS-2200，ALS-2200是以磷为手性中心的非对映体的混合物。VX-135是Veryex开发的，单一对映体，目前在II期临床试验，作为一个NS5B抑制剂，它是一个尿苷核苷酸类似物的前药，目前Vertex公司没有公开VX-135的化学结构。2013年，三名患者接受高剂量的VX-135后出现肝毒性，美国食品药品管理局暂停了VX-135部分临床试验。为避免中毒，而降低核苷酸酶抑制剂的剂量，会降低治疗效果。

Idenix制药公司正在开发用于治疗丙型肝炎的IDX21437，也是一种尿嘧啶核苷酸前体药物NS5B抑制剂，它的化学结构目前为止也没有公开。2014年四月Idenix公司宣布，对18个基因为1或2或3型初治患者，每日一次300毫克IDX21437治疗七天，可导致病毒载量的平均最大降低达到4.2-4.3loglO IU/mL。