[发明专利]低剂量雌三醇的用途

说明书

发明领域

本发明涉及低剂量雌三醇经阴道途径在预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩中的用途。

发明背景

更年期被认为是女性一生中处于生育期和非生育期之间的短暂阶段。更年期期间，卵巢产生的雌三醇产量渐进性减少，通常伴随一系列体征、症状和病症。

这一过渡期的主要体征为月经的消失(绝经期)和最为常见的多激素症状和精神症状、血管舒缩失调(潮热和出汗)和泌尿生殖道萎缩的发作。

随着绝经期前后雌激素的渐进性减少，阴道、尿道及膀胱的粘膜逐渐减少。当这一萎缩变得更为显著时，生殖道症状—阴道炽热和瘙痒、萎缩性阴道炎、性交疼痛以及创伤性出血，和泌尿道症状—重复性感染、排尿困难和尿失禁可增多。激素缺乏还引发支持组织的减少，这可引起脱垂和压力性尿失禁。

尽管泌尿生殖道萎缩是更年期和绝经期固有的后果，但相关的失调经常影响女性的生活质量，因此医生快速检测到其存在并指明疗法是很重要的。

雌激素缺乏不仅发生在更年期，而且也发生在其他情形下—诸如产后期，可以治疗的泌尿生殖道萎缩也会发生。

雌激素的激素替代疗法应用于寻求矫正或降低激素缺乏的后果、对血管舒缩和泌尿生殖道症状产生有益效果、降低骨量(bone mass)的缺失及心血管风险，但也增加了患有某些类型的癌症和如血栓栓塞及高血压的其他病症的风险，所述癌症尤其是乳腺癌或子宫内膜癌。

由于这些相关的风险，常规诊疗方案引起担忧，致使医生和患者不断地要求较小毒性的激素替代建议。

就泌尿生殖道萎缩而言，并不总是需要经口服途径借助激素替代疗法对症状进行全身性治疗。可选的方案为雌激素经阴道给药。然而，这一途径并不是无风险的，因为雌激素局部给药可能会促进不需要的子宫内膜增生，且这一过度增生，如果相对大的话，可能会变性为激素依赖性癌症。

雌三醇是用于治疗泌尿生殖道萎缩尤其是经阴道的雌激素之一。

目前市售的雌三醇制剂设计为，治疗的最初2-3周，阴道给药的剂量为0.5mg/天(500μg/天)，随后0.5mg的剂量，每周2次或3次。局部用药要有效果，这一剂量是被认为必要的剂量。然而，当随着时间以延长的方式给药时，这些水平伴随子宫内膜过度增生的风险。因此，给药并不是连续不断地进行的。通常不推荐延长治疗超过2-3个月。

发明概述

如上文所述，以雌三醇阴道给药治疗方案预防和/或治疗泌尿生殖道是必要的，该治疗方案不但可以提供安全性还可以提供功效，因此被更多的医生和患者接受，从而致使这一治疗的依从性更高，患者的生活质量更好。

本发明人令人惊讶地发现，每天给予小于500μg(500μg＝0.5mg)的雌三醇即允许实现这些目标，从而逆转女性由于泌尿生殖道萎缩而不引起子宫内膜过度增生。

不管所用制剂的类型如何，这些低剂量的雌三醇都是有效且安全的，而且允许延长治疗而对患者没有风险。实际上，它可允许药品每日给药多于3周。

因此本发明涉及雌三醇在制备用于预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩的用于阴道给药的药物组合物中的用途，其中所述组合物的给药使患者接受的雌三醇的剂量小于0.5mg/天，从而可延长治疗而没有风险。

发明的详细描述

本发明人发现，含有作为活性成分的雌三醇的局部制剂可以以特别低的剂量给予，而且即使如此，其在女性泌尿生殖道萎缩治疗中也是有效的。

非常令人吃惊的是，已观察到，比正常剂量小甚至10-250倍的剂量逆转阴道萎缩状况而不需要额外的疗法。此外，这些低剂量显著地降低由雌激素治疗而引起的风险。

本发明一方面涉及雌三醇在制备用于预防和/或治疗女性由于雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩的用于阴道给药的药物组合物中的用途，其中所述组合物的给药使患者接受的雌三醇的剂量小于0.5mg/天。

在一实施方案中，患者接受的雌三醇的剂量小于或等于0.3mg/天。在另一实施方案中，患者接受的雌三醇的剂量小于或等于0.1mg/天。在另一实施方案中，患者接受的雌三醇的剂量为0.002-0.05mg/天。在另一实施方案中，患者接受的雌三醇的剂量为0.02-0.05mg/天。

用于本发明的药物组合物可以是任何本领域技术人员所熟知的、允许给药剂量小于0.5mg/天雌三醇药的物组合物。它可以是，例如，固体形式(胶囊、片剂等)、半固体形式(凝胶、乳剂等)、液体形式或泡沫形式。且它可以含有本领域技术人员所知的任何赋形剂。