[发明专利]一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体有机硼酸酯的合成新方法,属于有机化学合成领域，特别指一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法。

背景技术

有机硼酸及其衍生物是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机合成通过Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。大多数有机硼酸在室温下是性质稳定的，可以保存很长一段时间，但是一些烷基硼酸和烯烃或炔烃硼酸在室温下是不稳定的，容易变质，因此给保存这类硼酸带来了一定的困难，如果将这类硼酸转化为硼酸衍生物比如硼酸酯，其性质稳定，可以保存一段时间。四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯是具有饱和杂环硼酸衍生物，是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，它是一些药物小分子的重要组成部分，市场需求量大，因此有必要研发这个产品的制备工艺。这个产品的结构看似简单，但是制备起来还是有一些困难，现有的制备方法如下：

方法一

此方法是以四氢呋喃和双硼酸频呐酯为原料，用过渡金属催化剂和有机配体，制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯，虽然这个方法的原料四氢呋喃和双硼酸频呐酯价格便宜，但是过渡金属催化剂和有机配体的价格相当昂贵，并且几乎没有这两个原料的商品化产品，这个反应是在封管中加热至120℃反应12h,所制备的目标产物也是实验室的毫克级产品，根本不可能实现放大生产。

方法二

此方法是以4,5-二氢呋喃和频呐醇硼烷为原料，过渡金属做催化剂，生成四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯和四氢呋喃-2-硼酸频呐醇酯混合物。该方法不仅原料频呐醇硼烷和过渡金属催化剂价格贵，且不易得，而且反应生成两个位置异构体产物，很难进行分离提纯，反应的效率低，原料利用率低，反应条件苛刻，只能进行实验室的毫克级合成，更不可能实现放大生产。

上述两种已知的制备方法都存在原料价格贵，不易得，反应条件苛刻，原料利用率低，不能实现放大生产的缺点，都限制了目标产品的大量生产。

本发明制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的路线是：

以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与2,5-二氢呋喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与频呐醇反应生成目标产物四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。此制备方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。

发明内容

本发明提供了一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的新方法，原料易得而且价格便宜，反应条件温和，制备工艺路线合理，不需分离中间体，一锅法进行后续反应，可以得到高纯度的目标产品。本发明方法可以实现公斤级的放大生产，收率高。降低了生产成本低，产品性质稳定，容易实现工业上大规模生产，进而大大降低了目标产品的价格。

一.四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的小量制备:在1L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加2,5-二氢呋喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入频呐醇(1equiv)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，减压蒸馏收集107-109℃/1mmHg馏分，得到无色液体，即为四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。

二.四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的放大制备：在10L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加2,5-二氢呋喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入频呐醇(1equiv)，于室温反应12h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，减压蒸馏收集107-109℃/1mmHg馏分，得到无色液体，即为四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。

所述的右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。

所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚络合物，2,5-二氢呋喃，无水乙醛和频呐醇的摩尔比为：2.1:1:1:10:1。