[发明专利]一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体有机硼酸衍生物的合成新方法,属于有机化学合成领域，特别指一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的方法。

背景技术

有机硼酸及其衍生物是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机合成通过Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。大多数有机硼酸在室温下是性质稳定的，可以保存很长一段时间，但是一些烷基硼酸和烯烃或炔烃硼酸在室温下是不稳定的，容易变质，因此给保存这类硼酸带来了一定的困难，如果将这类硼酸转化为硼酸衍生物比如硼酸酯和三氟硼酸钾，其性质稳定，可以保存一段时间，但是多数这类硼酸酯在室温是液体，如果温度高于室温，一段时间后，这类硼酸酯也会慢慢分解，这类硼酸酯也不是理想的硼酸衍生物，而这类硼酸的三氟硼酸钾衍生物在室温是固体，性质稳定，可以保存很长一段时间都不会分解，其反应性能几乎和硼酸一样，因此研发这类三氟硼酸钾的硼酸衍生物具有很大的现实意义和商业价值。本发明所述的四氢吡喃-3-三氟硼酸钾是一类饱和的氧杂环有机硼酸衍生物，是重要的医药中间体和有机化工试剂，它是一些药物小分子的重要组成部分，市场需求量大，因此有必要研发这个产品的制备工艺。这个产品的结构看似简单，但是制备起来却颇费工夫，现有的制备方法如下：

方法一

该方法是以3-溴四氢吡喃和双硼酸频呐酯为原料，在碱性条件下，碘化亚铜做催化剂，三苯基磷做有机配体，N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，室温反应合成四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯，然后再与KHF₂反应制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾。此方法的原料3-溴四氢吡喃价格很贵，其市场价格大致是5500RMB/100g,而且这个反应的起初引发是一个强烈的放热过程，温度可以在短短的几秒钟内上升到100多度，然后温度会慢慢降至室温，因此很难控制反应进程，进而影响反应收率。这个制备方法只能在实验室制备毫克级的目标产品，不能放大合成，因此该方法不能实现工业化生产。

方法二

此方法是以四氢吡喃和双硼酸频呐酯为原料，过渡金属做催化剂和有机配体，在封管中加热至120℃,反应12-14h生成四氢吡喃-3-硼酸频呐醇酯，然后再与KHF₂反应制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾，虽然这个方法的原料四氢吡喃和双硼酸频呐酯价格便宜，但是过渡金属催化剂和有机配体的价格相当昂贵，并且几乎没有这两个原料的商品化产品，所制备的目标产物也是实验室的毫克级产品，根本不可能实现放大生产。

上述两种已知的制备方法都存在原料价格贵，不易得，且反应条件苛刻，不能实现放大生产的缺点，都限制了目标产品的大量生产。

本发明制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的路线是：

以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与3,4-二氢吡喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与KHF₂的饱和水溶液反应生成目标产物四氢吡喃-3-三氟硼酸钾。此制备方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。

发明内容

本发明提供了一种制备四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的新方法，原料易得而且价格便宜，反应条件温和，制备工艺路线合理，不需分离中间体，一锅法进行后续反应，可以得到高纯度的目标产品。本发明方法可以实现公斤级的放大生产，收率高。降低了生产成本低，产品性质稳定，容易实现工业上大规模生产，进而大大降低了目标产品的价格。

一.四氢吡喃-3-三氟硼酸钾的小量制备:在1L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加3,4-二氢吡喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入KHF₂的饱和溶液(3equiv)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为四氢吡喃-3-三氟硼酸钾。