[发明专利]CDK5抑制剂及其治疗用途

说明书

本发明涉及细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)的天然来源的抑制剂，其分离自玫瑰红景天根，并且其结构与已知的Cdk抑制剂不同。它们对不同的Cdks显示出选择性，并且通过混合类型的抑制模式而表现出抑制Cdk的效力，这使得其毒性和副作用较小。它们可用于预防和治疗与异常Cdk5活性相关的疾病或病症，例如，急性和/或慢性疼痛、神经性疼痛、糖尿病、癌症、神经退行性疾病和神经病理紊乱等。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月7日提交的美国临时申请No.61/282,039的优先权。

技术领域

本发明涉及分离自天然来源的新的Cdk抑制剂，这种Cdk抑制剂被用于治疗用途。更具体地，本发明涉及分离自植物玫瑰红景天(Rhodiola rosea)的天然来源的Cdk5抑制剂以及它们作为Cdk5抑制剂的生物学活性。

背景技术

利用当今的高通量化学合成技术和高效筛选方法学，在实验室发现细胞水平显示有前景的生物学作用的化合物可能不再困难。但是，由于很多因素的影响，这些化合物转化为临床上有用的化合物比率非常低。其中一个关键的因素是毒性和副作用，在药物开发的后期阶段其通常严重且不被人体所忍受。基于此，由数千年来临床使用的天然来源发现的新化合物重新受到了关注，这是因为它们已经被人类使用了很长时间，且因此它们的毒性和副作用相对于纯粹合成的化合物而言似乎更易接受。

细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)属于脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其在调控细胞周期进展和转录控制中起着重要的作用。Cdk的活化需要与特异性调节亚单位细胞周期蛋白的结合，以及需要在Cdk的特异性苏氨酸残基上的磷酸化。Cdkl、2、3、4和6在调节不同细胞周期的转换中起着重要作用。Cdkl为有丝分裂Cdk，而Cdk2、4和6为分裂期间Cdk，其在休眠Gl至S期的进程中起到调节作用。因此，Cdks的异常活化导致细胞周期失调，例如持续的细胞增殖或不受限制的细胞周期重返，以及随后的疾病(例如癌症)的发生(Shapiro,2006；Malumbres&Barbacid,2009)。由于细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)(一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶)在神经元发育和功能中的必不可少的作用，因此Cdk5是独特的。尽管与其他的Cdks在结构上具有同源性，但Cdk5可能不参与细胞周期的调节。Cdk5的活化依赖于其与两个特异性活化子p35和p39(其在神经元细胞中表达)的结合。因此，尽管Cdk5在细胞中的表达无处不在，但是由于其局限于p35和p39的表达，因此其主要活跃在有丝分裂后的神经元中(Tsai等，1993；Zheng等，1998)。

Cdk5在神经细胞中起多种生理作用，包括在早期神经发育期间的神经元的迁移(Xie等，2003)和轴突导向(Connell-Crowley等，2000)以及突触形成和突触可塑性(Cheung等，2006；Lai和Ip,2009)。然而，最近已经发现Cdk5在中枢神经系统外发挥重要作用，例如涉及感觉传导通路的疼痛信号传导(Pareek等，2006)，以及调节胰腺β细胞中的葡萄糖刺激的胰岛素水平(Wei等，2005)。由于Cdk5起到关键的生理学作用，其不受控的活性已经与多种疾病/病症相关联，从而使得Cdk5可作为治疗药物的潜在分子靶标。在神经元中，Cdk5失调引起神经元细胞凋亡(Cheung和Ip，2004)，这表明Cdk5活性的异常调节与神经退行性疾病的发展有显著关系，例如阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森病(PD)。异常的Cdk5活性还与癌症发生、进展和转移(例如前列腺和甲状腺瘤)相关联(Strock等，2006；Lin等，2007)。

AD的两个主要病理学标志为老年斑的累积和在发病的脑部中的神经原纤维缠结。Cdk5的失调是由于p25的存在所造成的，p25是在病理条件下p35产生的裂解产物(Patrick等，1999)。在AD患者的脑部中发现了p25蛋白的累积(Patrick等，1999)。最近的发现也表明Cdk5为调节老年斑的形成(Monaco,2004)和神经原纤维缠结(Cruz等，2003)的形成的关键酶之一。