[发明专利]一类含环戊二烯结构的PTP1B抑制剂、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及2型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对2型糖尿病具有治疗作用的一类含环戊二烯结构的PTP1B抑制剂、其制备方法，以及在医药上的用途。

背景技术

2型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对膜岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酶氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酶氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)和蛋白酶氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)共同调控。近年研究发现，蛋白酶氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酶氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。敲除PTPIB基因，或运用反义核昔酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明，PTP1B有可能成为治疗II型糖尿病的新靶点。

本发明公开了一类结构新颖的含环戊二烯结构的PTP1B抑制剂，这些化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的PTP1B抑制剂。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，在治疗2型糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：

其中，X选自卤素取代基。

优选通式(I)的化合物具有以下结构，

本发明所述通式(I)化合物通过以下路线合成：

化合物V可按照文献方法制备(战付旭，等，含噻唑环的二肽基肽酶IV抑制剂的设计、合成和降血糖活性研究，有机化学，2009,29(8),1236-1242)。

化合物II先与KOH反应得到其对应的钾盐，后者再与化合物III反应，得到化合物IV；化合物IV先与KOH反应得到其对应的钾盐，后者再与V反应，得到化合物I；其中，X的定义如前所述。

本发明所述通式I化合物具有PTP1B的抑制作用，可作为有效成分用于制备2型糖尿病治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1化合物I-1的合成

A.化合物IV-1的合成

化合物II(1.32g,20mmol)溶于10mL DMSO中，搅拌，加入固体KOH(2.81g,50mmol)，室温下继续搅拌1小时，而后加入化合物III-1(5.95g,24mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入150mL冰水中，搅拌，使用CH₂Cl₂(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物IV-1，白色固体。ESI-MS,m/z＝234([M+H]⁺)。

B.化合物I-1的合成