[发明专利]一种头孢洛宁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢洛宁的制备方法，具体地说，涉及由头孢噻吩酸合成头孢洛宁的制备方法，属于兽药合成技术领域。

背景技术

头孢洛宁，中文别名(6R,7R)-3-[(4-甲酰胺基-1-吡啶)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸内盐。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。该药属于长效广谱抗生素，能够有效治疗和预防奶牛枯奶期各类细菌感染。目前，还没有适合工业化生产头孢洛宁方法。

中国专利文献CN103242346A(申请号201310189258.6)公开了一种头孢洛宁的制备方法，该方法以7-ICAC和噻吩乙酰氯为原料，在pH为6-7下反应得到产品。虽然该制备方法工艺简单，但收率低、原料价格昂贵，不易于头孢洛宁的大规模工业化生产。

中国专利文献CN103772415A(申请号201310747582.5)公开了一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法，其包括以下步骤：1)在0～10℃的水中加入7-氨基头孢烷酸；2)调节溶液的pH值；3)加入有机溶剂、噻吩乙酰氯和乙酸乙酯，在0～10℃下搅拌反应1-3小时；4)反应结束，静置，分层；5)往水相中加入活性炭脱色，抽滤；6)调节滤液的pH，然后加入异烟酰胺，在15～50℃下反应；7)反应结束，养晶1小时以上；8)过滤得到晶体，干燥，得到所述的头孢洛宁。虽然上述技术方案的收率有所提高且原料价格有所降低，但产生的三废较多，且收率仍然无法满足工业化生产的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的头孢洛宁的制备方法，该方法头孢噻吩酸和异烟酰胺为原料，在低温下反应制得头孢洛宁。

本发明的目的是这样实现的：

一种头孢洛宁的制备方法，步骤如下：

(1)以头孢噻吩酸(式1化合物)为原料，加入硅烷化试剂保护羧基，在溶剂中于40～50℃的条件下进行硅烷化反应，头孢噻吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)；在缚酸剂存在、0～30℃条件下，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)反应，3-(三甲基硅氧)-8-氧代-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]2-辛烯-2-羧酸(式2化合物)与三甲基碘硅烷(TMSI)的摩尔比为1:(1.2～1.8)，制得碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)；然后与异烟酰胺在-10～30℃条件下反应，碘代三甲基硅基(8-羰基)-7-(2-(2-噻吩基)乙酰氨基)-5-硫杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸(式3化合物)与异烟酰胺的摩尔比为1:(1.8～2.2)，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)；

所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷、环己烷；

(2)向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头孢噻吩酸的体积质量比为1～1.5∶1，单位ml/g，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢洛宁粗品；

或者，向步骤(1)制得的4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-噻吩基)乙酰氨基)-2-(三甲基硅基)氧基)羰基)5－氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛烯-3-基)甲基)吡啶盐(式4化合物)的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液，反应体系与混合溶液的体积比为(2～6)∶1，搅拌0.5～5小时，得到头孢洛宁粗品；

所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺类有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。

根据本发明优选的，所述步骤(1)中，溶剂与头孢噻吩酸的质量比为(9～10)∶1；优选，所述步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷。