[发明专利]一种含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑钠(Esomeprazole sodium) 化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑)钠。注射用埃索美拉唑钠是作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。2005 年 3 月 31 日，FDA批准了阿斯利康公司关于注射用埃索美拉唑钠的申请，2007年，中国食品药品监督管理局批准了阿斯利康公司埃索美拉唑钠冻干粉针的进口，其商品名为耐信，其以5ml小瓶包装，在使用时通过加入5ml的0.9%氯化钠溶液至该小瓶中供静脉注射使用耐信的处方中除含有主药埃索美拉唑钠外，还含有辅料依地酸二钠及注射用水。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。规范地进行杂质的研究，尽量减少药品中无药理活性和治疗作用的杂质含量，为上市药品的质量、安全性和有效性提供了更确切的保证，使更多患者获得收益。2005年3月由国家食品药品监督管理局发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中明确规定，对于最大日剂量≤2g的原料药，最大单杂量的质控限度为0.15%，对于最大日剂量在10mg到2g的药物制剂，最大单杂量的质控限度为0.2%。目前，市售的注射用埃索美拉唑钠（耐信）的进口质量标准中对主要杂质5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠（本申请中简称：砜）的限度为不得过0.5%，其他单个已知杂质的量不得过0.3%，其他单个未知杂质的量不得过0.2%，所有杂质总量不得过2.6%，杂质含量标准相对较高，本发明申请人在对市售的耐信产品的多批次检测中发现耐信中砜的含量均在0.3%以上。

李谢等发表在《化工时刊》第23卷第2期 2009年2月的《S-(-)-奥美拉唑钠的合成研究》报道了目前制备埃索美拉唑钠的3种主要方法：①是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但这种方法会浪费1/2的奥美拉唑原料，收率低，成本高；②是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐和麻烦；③是采用不对称氧化方法合成S-(-)-奥美拉唑钠。具体工艺是：在四异丙醇钛、D-（-）-酒石酸二乙酯、二异丙基乙基胺体系催化下用枯烯过氧化氢不对称氧化奥美拉唑硫醚制得S-奥美拉唑。李谢等使用三乙胺代替二异丙基乙基胺虽然降低了成本，但其在S-(-)-奥美拉唑成钠盐的后处理上采用大量乙醚，而乙醚的闪点很低，是危险的易燃化学品，很难将其用于大规模工业化生产。

Hanna Cotton等.在Asymmetry 11 (2000) 3819–3825.发表了《Asymmetric synthesis of esomeprazole》，其中公布的埃索美拉唑钠的合成方法是目前普遍被采用的一种方法，该法采用氢氧化钠水溶液与S-(-)-奥美拉唑成盐得终产品，但该法在成盐这一步会耗费大量的工业原料乙腈。

US20070259921公开了将埃索美拉唑的乙腈溶液加入NaOH的甲醇溶液中反应后，在300mmHg真空下蒸馏，再加乙腈分3次蒸馏，加二氯甲烷反应1.5 小时后过滤，用乙腈洗涤得埃索美拉唑钠粗品的制备方法，但该方法经多次蒸馏，较为烦琐，且工业原料乙腈用量较大。

直接采用上述各种方法合成埃索美拉唑钠，如不经重结晶的纯化过程，其产品纯度和残留溶剂，杂质含量等均不能达到药品要求，但是现有技术中对埃索美拉唑钠的重结晶工艺的研究报道较少，且存在很多问题。如WO/2007/129961公开了一种埃索美拉唑钠的重结晶方法。该方法是将埃索美拉唑钠粗品溶解于水和丙酮的混合溶液中，再用乙腈进行分散，得到埃索美拉唑钠的精制品。本发明申请人在实际试验中发现，该方法将会消耗大量的工业原料乙腈，且该法精制得的埃索美拉唑钠终产品收率低于20%，经多次精制所得的产品中，砜的含量仍大于0.3%。

发明内容

本发明的目的之一是获得一种含有埃索美拉唑钠的组合物，其中该组合物中的5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的量≤0.3%，优选活性成分中5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠量≤0.2%，其中含量由液相色谱条件和方法测定。