[发明专利]一锅法合成瑞戈非尼的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成瑞戈非尼的方法；尤其涉及一种一锅法合成瑞戈非尼的方法。

背景技术

瑞戈非尼(regorafenib)是德国Bayer Healthcare公司研发的新型多激酶抑制剂类抗癌药，可抑制促进癌细胞生长的KIT,FGFR1等酶，进而起到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的作用，是第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的口服小分子多激酶抑制剂，主要用于治疗转移性的晚期直肠癌。其结构与已上市的另一激酶靶向抑制剂索拉非尼(sorafenib)类似，但其抑制活性与抑制范围都比后者要强。

瑞戈非尼，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其结构如下：

US2005038080中描述了瑞戈非尼的制备方法，以4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺为原料，与4-氨基-3-氟苯酚通过取代反应得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，所得中间体与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合反应得到瑞戈非尼，上述方法中直接以4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺为原料价格较高，其中间体4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺提纯方法繁杂，限制了其工业化应用。

2012年刘亚芳等以2-吡啶甲酸为原料通过卤化，醇解，氨解，取代，缩合五步法合成瑞戈非尼。该方法较US2005038080中所述方法并无太大创新点，且第四步后处理中需用到柱色谱分离，生产成本高，不适合工业化生产，该方法总收率只有38％。

综上所述：探索一条成本低，操作简便，反应条件温和，易于实现工业化生 产的瑞戈非尼合成方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是为了改进现有技术的不足而提供的一种经济的、适合大规模生产的一锅法合成瑞戈非尼的方法。

本发明的技术方案为：一锅法合成瑞戈非尼的方法，其反应式为：

其具体步骤如下：

4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯和3-氟-4-氨基苯酚加入溶剂后控制温度缩合反应生成瑞戈非尼中间体1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲，中间体不经分离纯化，然后在同一反应器中加入碱搅拌，再加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺发生取代反应，最后经纯化处理，得到瑞戈非尼。

优选缩合反应加入的溶剂为四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环或N,N-二甲基苯甲酰胺。所用溶剂的量均以溶解反应物即可。

优选缩合反应的反应温度为-20～20℃，并且更优选为-10～10℃；反应时间为10min-30min；反应时间随温度的增加而减少。

优选所述的碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢钠、醇钠或醇钾；更优选为氢氧化钾，甲醇钠。

优选加入碱后搅拌时间为20～30min。

上述3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯、碱、4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的摩尔比优选为1：(1～1.5)：(3～6):(1～1.5)。更优选3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯、碱、4-氯-N- 甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的摩尔比为1：(1.1～1.3)：(4～5):(1.1～1.2)。

所述的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺可市场购买，也可以参照WO200634796合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。

优选上述的取代反应温度为60～160℃，反应时间为3h～10h。反应时间随温度的增加而减少。

有益效果： 

本发明通过改变投料顺序，用4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯和3-氟-4-氨基苯酚反应，生成瑞戈非尼1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲，该步骤操作简单，反应收率高，所得中间体不经纯化直接与4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺在碱性条件下加热反应，反应结束后将反应液倒入水中，搅拌，有大量固体析出，所得固体为目标产物瑞戈非尼。与现有方法相比，本发明方法工艺流程短，操作简单，原料利用率高，生成成本低，具有更好的生产和实用价值。

附图说明