[发明专利]高纯度伊马替尼的制备方法有效

专利信息
申请号: 201510099095.1 申请日: 2015-03-06
公开(公告)号: CN104774192A 公开(公告)日: 2015-07-15
发明(设计)人: 陈敖;连晓凤;邹向阳;陈争一 申请(专利权)人: 常州康丽制药有限公司
主分类号: C07D401/04 分类号: C07D401/04
代理公司: 常州市维益专利事务所 32211 代理人: 王凌霄
地址: 213105 江*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 纯度 伊马替尼 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及化学合成技术领域,特别是一种高纯度伊马替尼的制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)化学名为:4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐,是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲磺酸伊马替尼的上市博得了国际医药学界各方的一致好评:它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用,且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向,即药物作用靶标必将日益趋向分子水平,而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径。甲磺酸伊马替尼于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局的批准,用于治疗α-干扰素治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者,2002年2月1日FDA又批准了伊马替尼的第2个适用症,用于治疗胃肠道间质肿瘤的治疗。目前,该药已在世界80多个国家和地区销售。

伊马替尼是甲磺酸伊马替尼的碱基(free base),与甲磺酸进行成盐反应即得到甲磺酸伊马替尼,因此伊马替尼的纯度对最终产品的质量有决定性的影响。

文献报道的伊马替尼合成路线比较多,但较易于实现工业化的主要有两条,路线一:以6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,先与单氰胺反应生成胍,然后与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应,再将硝基还原成氨基,接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应,制得伊马替尼;路线二:以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应,然后将硝基还原成氨基,再与单氰胺反应生成N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺,接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应,制得伊马替尼。两条路线的最大区别在于进行环合反应的次序不同。鉴于3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备成本相对比较高,最后应用有利于降低总成本,路线二相对更具成本优势,但路线二存在产物杂质含量较高的问题。因此,开发一种杂质含量较低,操作简便的伊马替尼的制备方法是当前要研究的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是:提供一种杂质含量较低,操作简便的伊马替尼的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:用N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合反应得到伊马替尼,然后直接通过成盐、脱盐的方式进行精制得到高纯度伊马替尼,该方法包括以下步骤:

(1)将N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺、3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和溶剂一投入反应瓶中搅拌,升温至回流反应;

(2)回流反应一段时间后,蒸除部分溶剂一,然后再补加新鲜溶剂一,继续回流反应;

(3)反应结束后,降温,用浓盐酸将体系调至酸性,保温反应;

(4)保温结束后,降温至室温,搅拌结晶;

(5)过滤,滤饼用水溶解,然后用碱溶液将体系调至碱性;

(6)萃取,萃取液干燥脱水;

(7)萃取液用活性炭进行脱色处理;

(8)萃取液浓缩干,加溶剂二重结晶,得伊马替尼。

进一步,所述步骤(1)中溶剂一是异丙醇、正丁醇、异戊醇或DMF中的一种;溶剂一用量为N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的4~6倍。

进一步,所述步骤(2)中回流反应一段时间是指4~6h;每次蒸出溶剂一的量为溶剂一投入量的30~50%;每次补加与蒸出溶剂一相同数量的新鲜溶剂一;蒸出与补加溶剂一次数为2~4次。

进一步,所述步骤(3)中降温是指温度降至65~85℃;将体系调至酸性是指pH=2~5,保温反应时间为1~3h;所述步骤(4)中搅拌结晶时间为1~3h。

进一步,所述步骤(5)中的碱溶液是指氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氨水中的一种;将体系调至碱性是指pH=8~10。

进一步,所述步骤(6)中的萃取溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种;萃取液干燥脱水剂是无水硫酸镁或无水硫酸钠。

进一步,所述步骤(7)中的活性炭脱色处理是指回流脱色,然后热过滤,回流脱色时间0.5~1.5h。

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