[发明专利]异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域、具体涉及异黄酮酰胺类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。

背景技术：

血脂异常是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质偏离正常值的全身性疾病，其表现为血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低。血脂异常引起的动脉粥样硬化是导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。心血管疾病的发病率与体内脂蛋白水平密切相关，LDL-C的增加和HDL-C的减少都是心血管疾病的主要危险因素。

胆固醇酯转移蛋白(Cholesterol ester transfer protein，CETP)是体内介导胆固醇由HDL流向LDL和VLDL的通道蛋白质，从而降低了HDL-C。CETP抑制剂可使人体内HDL-C水平由正常值的50％增至100％。CETP促进胆固醇从富含apo A的HDL-C转运至富含apo B的LDL-C和VLDL-C，增加了体内VLDL-C(而不是VDL-C)的含量，降低了体内HDL-C的含量，不利于胆固醇从肝脏通过清道大受体转运，阻碍了血脂的逆转运，因而研制CETP抑制剂在理论上可以达到调节血脂的作用，关于它的研究日渐受到关注。另外有研究表明，CETP抑制剂在升高HDL-C水平的同时，还能导致HDL-C的变性，更有利于胆固醇的逆转运。目前在临床试验中的CETP抑制剂Anacetrapib具有显著升高HDL-C的作用，比传统的升高HDL-C的调血脂药物药效更强。

肥胖是指人体中控制体脂、能量代谢平衡机制紊乱而导致体内脂肪堆积过多和/或分布异常的一种慢性疾病。肥胖的主要表现是脂肪组织的过度增生，具体表现为体内脂肪细胞数量的增多和体积的增大。人体中脂肪组织不仅仅是脂肪的蓄积场所，而且还是一个关键的代谢调节和内分泌器官。肥胖导致的血脂异常是动脉粥样硬化以及其他心血管疾病发生的一个关键因素。肥胖，特别是腹部型肥胖，往往伴随着血浆TG的升高和HDL-C的减少，从而引发血脂异常。

大豆异黄酮(soy isofalvones)主要有大豆黄酮(daidzein)、染料木黄酮(genistein)、芹菜素(apigenin)、鹰嘴豆芽素(bioehanin)4种，它们的结构与雌激素相似，都带有2个或3个羟基和芳香环的非类固醇化合物，此结构相对稳定，易于通过细胞膜，并利于和受体蛋自以及酶结合。迄今为止尚未见到有关大豆异黄酮对人体产生明显副作用的报道。美国食品药物管理局(FDA)于1999年10月就已正式将含大豆异黄酮的大豆蛋白推荐作为降低血中胆固醇浓度，以减少患冠心病危险的健康食品。

发明内容：

本发明公开了通式为I的一类异黄酮酰胺类衍生物，经体外实验证明，本发明化合物可以明显抑制前脂肪细胞的分化和增殖，对调节血脂平衡的关键蛋白质CETP有较好的抑制作用。所以，本发明化合物具有潜在的调血脂及减肥活性。

其中R₁代表-OH、氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄酰氧基、完全或部分被氟取代的C₁-C₄烷基、完全或部分被氟取代的C₁-C₄烷氧基。

R₂代表在苯环任意位置取代的羟基、氢、卤素、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄酰氧基、完全或部分被氟取代的C₁-C₄烷基、完全或部分被氟取代的C₁-C₄烷氧基、苯基、萘基。

其中R₁优选代表-OH、氢、卤素、氰基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄酰氧基。