[发明专利]超分子抗癌药物双环铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，更特别涉及一种超分子抗癌药物双环铂的制备方法。

背景技术

1969年Barnett Rosenberg发现了顺铂(cis-[PtC 1₂(NH₃)₂])具有抗癌活性。1978年，顺铂经FDA批淮为抗癌药物在美国上市，几十年来一直用于治疗人类的各种癌症。在治疗的过程中，人们发现顺铂是一种高毒性药物，具有严重恶心呕吐和胃肠道毒性、强肾毒性、骨髓抑制、耳毒性、周围神经毒性等(Barabas K，Milner R,Lurie D，Adin C.Cisplatin:a review of toxicities and therapeutic applications.Vet Comp Oncol，2008，6:1—18)。为了克服顺铂高毒性的缺点，对顺铂的结构进行改造来发现性能更好的铂类抗癌药物的工作一直延续至今，已合成和筛选了3000多种铂类化合物(Gordon M,Hollander S.Review of platinum anticancer compounds.J Med，1993，24:209—265)。卡铂(Carbop1atin)是筛选出的第二代铂类抗癌药物，它保留了顺铂的抗癌活性，而且降低了毒性。但是卡铂仍有较重的毒副作用，其骨髓抑制仍然存在，与顺铂有交叉耐药性，且其在水中稳定性较差，这些缺点都限制了它的应用(Giaccone G.Clinical perspectives on platinum resistance.Drugs，2000，59(Suppl 4):9–17；discussion:37—38)。

杨旭清等人从分子生物学的观点出发，根据癌细胞DNA和RNA空间构型的异常改变的特点，设计并成功制备了一种新型铂类抗癌药物-双环铂，其化学名称为顺(1,1环丁二羧酸根)二氨合铂(II)(1,1环丁二羧酸)，结构式如下式I所示。双环铂是一类全新的超分子笼状化合物，可以在人体内导向性地与异常DNA的碱基络合，发挥治疗作用。双环铂能够克服现有抗癌药物大量破坏正常组织细胞的副作用、靶向准确性杀死癌细胞。大量研究证明，“双环铂”具有：化学结构确定、抗癌治疗效果确切、安全性高、毒副作用低、制剂水溶性好、均一稳定的优点。双环铂临床前的研究和一期、二期临床研究揭示，双环铂与老一代铂类抗癌药物(如卡铂)相比，对各种恶性肿瘤有更好的效能和低的毒性。

双环铂的制备方法已有相关报道，如专利ZL00124846.2中所公开的，该方法通过将卡铂和环丁烷二羧酸在纯水中经搅拌、溶解，旋转蒸发至干以及蒸馏水重结晶等步骤来获得双环铂。然而，该方法存在一些缺点：例如，双环铂的结构比较特殊，是卡铂与1,1环丁烷二羧酸通过四个氢键结合的超分子，搅拌步骤和旋转蒸发步骤很容易破坏双环铂中的氢键，这将导致收率较低。此外，双环铂溶于水，蒸馏水重结晶的后处理步骤并不合适。

发明内容

为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种改进的超分子抗癌药物双环铂的制备方法，不同于现有化学合成方法，采用自组织方法使卡铂与1,1-环丁烷二羧酸在水中自发进行反应，该方法操作简便，且收率和产率较高，均可以达到100％。在本发明的方法中，整个反应不耗能或低耗能且几乎无三废产生，属于绿色节能环保的方法，适合于工业化生产。

双环铂，其英文名为Dicycloplatin(DCP)，化学名为顺(1,1-环丁二酸根)二氨合铂(II)(1,1-环丁二羧酸)，分子量为515.39，是一类全新的超分子笼状化合物，结构式如下式I：

双环铂的立体构型图见图1。

本发明采用的技术方案是：

一种超分子抗癌药物双环铂的制备方法，包括以下步骤：卡铂与1,1-环丁烷二羧酸按照1:1的摩尔比加入水中，溶解并混匀得到混合溶液，该混合溶液在大于0℃且小于等于60℃的温度下避光静置3～9天；减压浓缩或冷冻干燥后，得到双环铂。该步骤中的避光静置步骤很关键，双环铂的弱氢键不稳定，搅拌会破坏氢键，降低收率。

进一步地，在减压浓缩或冷冻干燥步骤之后，还包括冰乙醇洗涤或水洗和减压干燥步骤。冰乙醇洗涤或水洗能够进一步克服大批量生产时产生的一些问题，例如，由于双环铂的量比较大，减压浓缩的时间比较长，会导致产物的颜色变深，使得产品不合格。冰乙醇洗涤或水洗后，能够克服这些问题，使得本发明的制备方法能够适合于工业化大生产，批次产量至少1000克以上。