[发明专利]用于中枢神经系统脱髓鞘疾病的生物诊断标记物

说明书

技术领域

本发明涉及医疗领域，具体是用于中枢神经系统脱髓鞘疾病的生物诊断标记物。

背景技术

视神经属于中枢神经系统，其神经纤维由少突胶质细胞组成的髓鞘所包裹。少突胶质细胞凋亡常引起ON(Optic neuritis，视神经炎)，是一种累及视神经进而导致轴突损伤的炎性脱髓鞘疾病。

ON是CIS(Clinically isolated syndrome，临床孤立综合征)的一种类型，在临床上，CIS病人可以进展为MS(Multiple sclerosis，多发性硬化)或NMO(Neuromyelitis optica，视神经脊髓炎)等CNS(Central nervous system，中枢神经系统)脱髓鞘疾病。在脱髓鞘疾病中，CNS不但存在髓鞘的脱失，也存在轴索的损伤，就MS和NMO而言，NMO的病理学损伤在轴索上更为明显，特别是AQP4蛋白密集区域。在疾病早期，特别是ON初次发作的时候，AQP4-Ab，CSF-OCB等免疫指标为疾病的进展提供了一个很好的参考标准。但是由于随访时间、个体差异等因素，在ON首次发作后，疾病的预后和转归尚不能有较为合适的生物学指标作为参照。

西方国家报道以IDON(Idiopathic demyelinating optic neuritis，特发性脱髓鞘性视神经炎)最为常见，该种类型的ON与中枢神经系统疾病MS关系密切，ONTT研究小组经过长达15年的研究发现，成人患者中有近50％的孤立视神经炎患者(72％发病时颅脑MRI阳性，25％发病时颅脑MRI阴性)最终转化为MS。而在亚洲国家，关于NMO的报道较多。很长一段时间，对NMO是独立的疾病或MS亚型一直是有争议的，近些年的研究发现血清中AQP4(Aquaporin-4，水通道蛋白4)抗体是NMO较为特异的一项指标，在NMO诊断中有较高的敏感性(68-91％)和特异性(85-99％)。NMO除了部分原发进展型(10％)之外，多由反复发作的IDON发展而来(90％)。这部分最终发展为NMO的ON患者，在视神经脊髓炎首次发病的过程中，其临床表现和普通的ON极为相似。同时由于这部分ON患者血清中AQP4抗体的阳性率很低，仅约3-5％，因此并不能依靠AQP4抗体检测预判其疾病的转归。鉴于此，寻找新特异有效的生物学标记物及阻碍疾病髓鞘再生机制显得尤为重要。

髓鞘再生是中枢神经系统脱髓鞘性疾病发生后的重要修复方式，主要由OPCs(Oligodendrocyte precursor cells，少突胶质前体细胞)增殖分化形成具有功能性的少突胶质细胞，包绕轴突，重新执行神经纤维的传导和神经元的保护、营养等功能。但是在部分ON和NMO等脱髓鞘疾病中，髓鞘的再生明显被抑制，这可能是因为促进髓鞘修复的因子的缺乏和/或抑制髓鞘修复的因子的增加，而导致OPCs在病变部位成熟化(maturation)失败，使髓鞘再生受阻。

从上世纪末至今，有关MS和NMO生物标记的研究，为两种疾病的临床诊断、鉴别及治疗提供了重大支持。然而作为这两种CNS脱髓鞘疾病的一部分，在临床上首次发作的ON，其疾病走势仍是临床及科研工作中的一大难题。目前NMO的重要诊断指标AQP4-Ab往往在患者还处在ON阶段时无法检出。但是其他一些因子，尤其是与神经髓鞘再生相关的细胞因子，在近年来的研究中越来越受到重视。这些因子包括血小板衍生因子、趋化因子12和趋化因子14。