[发明专利]一种合成2,4-二取代苯并噻唑的新方法

说明书

技术领域

本发明提出了一种合成2,4-二取代苯并噻唑的新方法。

背景技术

苯并噻唑在有机合成、功能材料、香料，特别是在有机合成和药物化学中有着广泛的应用。苯并噻唑本身具有很强的生物活性，传统上是合成抗肿瘤、抗癫痫药物以及消炎药物的重要中间体，也被应用到了抗菌药，消炎药，糖尿病药物中。今年的研究发现，2,4-二取代苯并噻唑，尤其是在苯并噻唑的4号位置有一个羧酸基团或者酰胺基团的结构可以对poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)靶点具有一定的抑制作用，而PARP是近年来研究抗肿瘤药物的热门靶点。

2,4-二取代苯并噻唑的传统制备方法，过程繁琐，且产率低。其中一种方法是通过2-溴苯胺与苯甲酰氯反应得到苯甲酰胺，再将苯甲酰胺转化成硫代苯甲酰胺，然后通过K₃Fe(CN)₆的作用将硫代苯甲酰胺关环制备4-溴代苯并噻唑，通过铜催化的氰基化反应将溴转化成氰基，然后水解制备4-酰胺基苯并噻唑。另一种方法是从2-氨基苯甲酸甲酯与苯甲酰氯反应制得苯甲酰胺，经转化成硫代苯甲酰胺之后关环制备4-酯基苯并噻唑，但是关环步骤产率很低。

本专利提出了一种合成2,4-二取代苯并噻唑的新方法，相比传统的合成方法而言，极大的缩短了合成步骤，提高了合成产率。更适应现代化学，药物合成中经济高效的要求。

发明内容

1、本发明的主要目的：鉴于2,4-二取代苯并噻唑有着重要的用途，但已有的合成方法却复杂且产率很低。本发明利用新型的苯炔试剂与硫代酰胺底物反应，一步得到了2,4-二取代苯并噻唑，且产率较高。通过改变取代基团得到不同的2,4-二取代苯并噻唑，在药物分子合成及天然产物合成领域中将具有重要的应用价值。

2、本发明的原理：以含取代基团的硫代酰胺为底物，硫代底物与一种苯炔前体发生两步亲核取代反应以及一步分子内羰基迁移，得到2,4-二取代苯并噻唑。

具体实施方式：

下面结合具体反应，进一步说明本发明。以R’为三甲基乙酰基，R为苯基为例。

将三甲基乙酰基保护的硫代酰胺底物(88.6mg,0.4mmol,1.0equiv.)、CsF(304mg,2mmol,5.0equiv.)溶于1,4-二氧六环(30mL)反应溶剂中，再将TPBT(268.0mg,0.6mmol,1.5equiv.)的1,4-二氧六环(10mL)溶液在80℃下经过8小时缓慢加入到反应液中，混合均匀并反应。

后处理：反应结束后，用旋转蒸发仪移除溶剂，经硅胶色谱柱分离纯化得到产物2-苯基-4-三甲基乙酰基苯并噻唑，产率为75％。

附图说明

图1为2-苯基-4-三甲基乙酰基苯并噻唑的合成

化合物性质

2-苯基-4-三甲基乙酰基苯并噻唑

Mp:99-102℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07(m,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,3H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝6.5Hz,1H),1.38(s,9H)ppm；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ213.3,168.3,150.1,136.6,135.7,133.6,131.3,129.2,127.8,124.8,123.4,122.4,45.2,27.4ppm；IR(thin film)2966,2930,2866,1683,1570,1477,1445,1398,1364,1315,1279,1230,1173,1077,1037,998,964,768,755,736,705(cm^-1)；HRMS-MALDI(m/z)calcd for[C₁₈H₁₈NOS]⁺,296.1109；found,296.1107.

使用的药品