[发明专利]VMAT2的苯并喹啉酮抑制剂

说明书

本申请是发明名称为“VMAT2的苯并喹啉酮抑制剂”、申请号为2011800362473、申请日为2011年5月31日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本申请要求2010年6月1日提交的美国临时申请第61/350,090号的优先权权益，其公开内容通过引用并入本文，如同将其整体写入本文。

本文公开了新型苯并喹啉酮(benzoquinolone)化合物和组合物及其作为用于治疗病症的药物的应用。还提供了抑制受治疗者中的VMAT2活性的方法以用于治疗例如慢性多动性运动障碍、亨廷顿病(huntington's disease)、偏侧投掷症(hemiballismus)、老年舞蹈症(senile chorea)、抽动障碍、迟发性运动障碍、张力失调(dystonia)、妥瑞氏综合征(Tourette's syndrome)、抑郁症、癌症、类风湿性关节炎、精神病、多发性硬化和哮喘。

背景技术

二氢四苯喹嗪(CAS#3466-75-9)、1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉-2-醇是VMAT2抑制剂二氢四苯喹嗪目前处于用于治疗亨廷顿病、偏侧投掷症、老年舞蹈症、。抽动障碍、迟发性运动障碍、张力失调、妥瑞氏综合征、抑郁症、癌症、类风湿性关节炎、精神病、多发性硬化和哮喘的研究中。WO 2005077946；WO 2007017643；WO 2007017654；WO 2009056885；WO 2010026434；和Zheng等人，The AAPS Journal,2006,(8)4,E682-692。二氢四苯喹嗪是四苯喹嗪的活性代谢产物，其目前用于治疗亨廷顿病。Savani等人，Neurology 2007,68(10),797；和Kenney等人，Expert Review of Neurotherapeutics 2006,6(1),7-17。

二氢四苯喹嗪经受广泛的氧化代谢，包括甲氧基的O-脱甲基化以及异丁基的羟基化(Schwartz等人，Biochem.Pharmacol.,1966,15,645-655)。与施用四苯喹嗪相关的副作用包括神经阻滞剂恶性综合征、困倦、疲劳、神经质、焦虑、失眠、激动、意识错乱、直立性低血压、恶心、头晕、抑郁和帕金森综合征。

氘的动力学同位素效应

为了清除诸如治疗剂的外来物质，动物体表达多种酶，如细胞色素P₄₅₀酶(CYP)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应并将这些外来物质转化成肾排泄的更大极性的中间体或代谢物。此类代谢反应通常包括碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。产生的代谢物可以是在生理条件下稳定的或不稳定的，并且可以具有相对于母体化合物明显不同的药物代谢动力学、药效动力学以及急性和长期毒性特征。对于大多数药物而言，此类氧化一般是迅速的并且最终导致施用多个或高的日剂量。

活化能和反应速率之间的关系可以通过阿伦尼乌斯(Arrhenius)方程k＝Ae^-E活化/RT计算。阿伦尼乌斯方程表明，在给定的温度下，化学反应速率以指数方式依赖于活化能(E_活化)。

反应中的过渡态是反应途径中短暂存在的状态，期间原始键已经伸展到它们的极限。根据定义，反应的活化能E_活化是达到该反应的过渡态所需的能量。一旦达到过渡态，所述分子可以复原成原始反应物，或形成新键以产生反应产物。催化剂通过降低导致过渡态的活化能而促进反应过程。酶是生物催化剂的实例。

碳-氢键强度与键的基态振动能的绝对值成正比。此振动能依赖于形成键的原子的质量，并随着形成键的原子的一个或两个的质量的增加而增加。因为氘(D)具有两倍于氕(¹H)的质量，所以C-D键强于相应的C-¹H键。如果C-¹H键在化学反应的限速步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)断裂，那么用氘取代氕将引起反应速率的下降。这一现象被称为氘动力学同位素效应(DKIE)。DKIE的大小可表示为其中C-¹H键断裂的给定反应和其中用氘取代氕的相同反应的速率之间的比值。DKIE的范围可从约1(无同位素效应)变化到非常大的数字(例如50或更多)。用氚取代氢产生甚至比氘更强的键并且产生数字上更大的同位素效应。