[发明专利]一种布佐林胺眼用纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及布林佐胺纳米混悬剂眼用制剂及其制备方法和用途。

背景技术

青光眼是一种引起视神经损害的疾病。视神经由很多神经纤维组成，当眼内压增高时，可导致神经纤维损害，引起视野缺损。控制青光眼的关键是降低眼压，而房水的生成、排出是控制眼压的关键，如果房水生成、排出失衡，引起眼球壁压力太大，则导致视神经损害。碳酸酐酶(CA)存在于包括眼组织在内的很多身体组织内，催化二氧化碳水化成碳酸，以及碳酸脱水的可逆反应。睫状体通过此反应产生房水，故抑制眼部睫状体的碳酸酐酶可以减少房水的分泌，从而降低眼压。布林佐胺主要抑制眼组织中占优势的碳酸酐酶Ⅱ型同工酶，从而减少房水的生成，适用于高眼压症，开角型高眼压及其他药物治疗无效的青光眼。

EP2348026和EP1985618公开了布林佐胺的合成，US5461081、US5378703、US5240923和US005948801A公开了布林佐胺的合成和作为滴眼剂的使用，其中有混悬剂的处方，即为爱尔康公司的派立明滴眼液(Azopt)，其制剂为混悬剂，能达到缓释的作用，但患者耐受性不佳，且与其他药物联合运用时只能做成混悬剂，对其应用有很大局限性；JP2010037327公开了布林佐胺水制剂的专利，但药物成盐后，其眼部滞留时间短，且角膜透过性不佳，缓释作用差；WO2009073216A1提出布林佐胺纳米混悬剂的处方，但需要制成冻干制剂，对需要每天用药的青光眼患者来说，使用非常不便；CN2005100434124，其凝胶基质选自甲基纤维素的多价酸盐，为腔体用温敏凝胶，但未提出布林佐胺制剂的详细处方；CN2010101485162公开了高压静电制备壳聚糖凝胶的方法，其凝胶基质选自壳聚糖，但没有提出布林佐胺具体处方。CN2010100011309公开了一种温敏眼用凝胶，其凝胶基质为壳聚糖等，其目的是延长制剂在眼中的保留时间，亦无布林佐胺的详细处方。总之，上述产品和专利均未同时解决布林佐胺滴眼液在眼部保留时间短和防腐剂长期使用的刺激性问题，本领域非常需要将布林佐胺制成安全、高效、稳定、可控的方便眼部滴用的液体制剂。

眼用凝胶常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，能克服滴眼液生物利用度低、眼膏剂油腻不易涂抹以及混悬剂眼部不适等缺点。而原位凝胶系统在结膜囊内的特定的理化条件(比如：pH、温度、离子等)下，自身将会产生溶胶－凝胶的相变，而由滴入时较稀的液体转变成较稠的凝胶，因引起相转变的触变因素的不同，又分为pH敏感型、温度敏感型及离子敏感型三种。发明人欲开发布林佐胺的原位凝胶剂以达到缓释作用长效控制眼压，并为与其他降眼压药物的联合应用提供可能性，提高患者的顺应性。

纳米混悬剂是不使用任何载体，由纯的药物粒子在少量的稳定剂作用下高度分散在分散介质中形成的亚微粒胶体分散系统，粒径一般在10～1000nm。其比表面积大，药物能够迅速的溶出，有效解决药物溶解度低的问题。目前，制备纳米混悬剂的技术有湿磨法、沉淀法、微射流法、高压均质法。高压均质法是使含有药物、稳定剂的粗混悬液高速通过一个非常狭窄的缝隙，由于空化作用、高速剪切力以及粒子间的碰撞产生的巨大能量使得药物粒子被粉碎为纳米粒子。高压均质法与其他方法相比，操作较为简单、耗时短、重现性好，通过调节均质压力和循环次数可以对产品的粒径进行方便调节，获得不同大小粒径的纳米混悬剂：设备成本低，而且技术较为成熟，已被批准用于静脉注射产品脂肪乳剂的工业生产中；所得产品粒径小而均匀，理化稳定性好，适用范围广。纳米混悬剂属于高度分散的亚微粒系统，具有较高的表面自由能，是一种热力学不稳定系统。液体状态下贮存，其粒子容易发生聚集、粘连，以减小系统的表面自由能，常见的处理方法是加入冻干保护剂，通过冷冻干燥技术制成稳定的冻干粉针。

如前文所述，发明人欲实施的各种布林佐胺滴眼制剂具有各自的特点，可以通过一些特定的方法制成眼用制剂，若能够将制备的布林佐胺制剂与凝胶材料组合，能很好的解决其稳定性问题，即使其成为稳定的溶液而不需制成冻干制剂，或者能够减少各制剂中稳定剂的用量，或者具有原位凝胶的相转变特性。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供几种布林佐胺眼用制剂，目的在于或延长其眼部滞留时间，或提高其生物利用度，为降低眼压或治疗青光眼提供新的剂型选择。

一、本发明的提供的布林佐胺眼用制剂之一为眼用原位凝胶剂

眼用原位凝胶剂包括温度敏感眼用原位凝胶剂(简称温敏原位凝胶剂)、pH敏感眼用原位凝胶剂及离子敏感眼用原位凝胶剂三种类型。