[发明专利]抗病毒化合物、包含该化合物的剂型及其用途

说明书

本申请是申请号为200780013022.X(国际申请号为PCT/US2007/003755)、申请日为2007年2月12日、发明名称为“静脉内抗病毒治疗”的中国专利申请的分案申请。

本专利文件要求于2006年2月13日提交的美国申请No.60/772,748和于2006年4月12日提交的国际申请No.PCT/US2006/013535的优先权，所述申请通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及抗病毒化合物以及包含该化合物的剂型。本发明还涉及该化合物的用途，以及使用该化合物进行抗病毒感染的方法。

背景技术

流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦(peramivir)在体外和实验性感染的小鼠中具有显著的抗流感病毒活性(Govorkova等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，45(10)，2723-2732(2001)；和Smee等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，45(3)，743-748(2001))。遗憾的是，使用该药物的临床试验显示，在对人口服施用数天时期后，对人的流感感染并没有达到最佳的治疗效果。当前对用于治疗人的病毒感染(例如流感感染)的方法和制剂存在着需求。

发明内容

出乎意料地发现，单次静脉内给予小鼠帕拉米韦可有效治疗流感。这些发现之所以出乎意料不仅因为单次给予该化合物的高效性，而且还因为发现低剂量的该化合物可提供有效的治疗。利用单次给药获得有益治疗效果的能力尤其重要，因为这使因需要多次给药而引起的患者顺应性问题达到最低。此外，低剂量给药很重要，因为它使成本和潜在的副作用达到最低。还出乎意料地发现，对人静脉内和肌内注射帕拉米韦提供了高血浆浓度的帕拉米韦，并延长了半衰期。

因此，在本发明的一种实施方案中，提供了一种用于治疗人的病毒感染(例如流感感染)的方法，其包括通过静脉内途径给予人有效抗病毒量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供一种用于抑制人的神经氨酸酶的方法，其包括通过静脉内途径给予所述人有效抑制量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供一种适合静脉内给予人的单位剂型(unit dosage form)，其包含至多约400毫克的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供一种适合静脉内给予人的单位剂型，其包含至多约1,000毫克(例如至多约800、600、500、400、300、200、150、100或75毫克)的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供一种药剂盒，其包含包装材料，式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，以及通过静脉内途径给予人所述化合物的说明书。

本发明还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，通过将一定剂量的所述药物静脉注射入表现临床感染症状的哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率。

本发明还提供式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于静脉注射的药物中的用途，通过将一定剂量的所述药物静脉注射入哺乳动物群组的各个成员来增加暴露于流感病毒源的所述群组的期望寿命或降低其死亡率。

附图说明

图1.图1示出了给健康的志愿人静脉内输注帕拉米韦15分钟后的帕拉米韦血浆浓度的时间曲线，其中1mg/kg，n＝6，2mg/kg，n＝6，4mg/kg，n＝6，8mg/kg，n＝6。

图2.图2示出了给健康的志愿人肌内注射帕拉米韦后的帕拉米韦血浆浓度的时间曲线，其中75mg，150mg，300mg。

具体实施方式

先前已表明流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦在体外和实验性感染的小鼠中具有显著的抗流感病毒活性(Govorkova等，(2001)；和Smee等，(2001))。遗憾的是，使用该药物的临床试验显示对人的流感的抑制作用不充分。这种效果归因于当向患者每日一次口服给予该药物时，其吸收差。

已发现，当向小鼠静脉注射(i.v.)时，帕拉米韦被充分吸收，并且该化合物在血浆中保持相对高的水平至少6小时。本文所提供的一系列实验表明，静脉内给予帕拉米韦的单次治疗将保护小鼠不被流感病毒感染。