[发明专利]Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及Tipiracil盐酸盐5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的晶型及其制备方法。

背景技术

Tipiracil盐酸盐(Tipiracil hydrochloride)，是由Taiho(日本大冢制药的子公司)开发的TAS-102，是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂(TIP)tipracilhydrochloride(MUP-98156)的复方，用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。2013年02月，Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌的申请。市场方面，目前本品尚未上市。

据美国癌症协会统计，2005-2009年，美国结直肠癌的发病率为每年46.3/10万，其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计，2004-2005年，我国结直肠癌的死亡率位居恶性肿瘤死亡率的第四位，高达7.25/10万。

Tipiracil盐酸盐具有多种晶型。目前暂无晶型方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供结构为式(1)的Tipracil盐酸盐的新晶型。

其中，

式(1)化合物为晶型Ⅱ：

其在衍射角2θ为(a)6.68°、(b)20.80°、(c)26.34°、(d)27.17°、(e)30.42°、(f)33.03°处显示X-射线衍射峰。

优选的，所述晶型在衍射角2θ为(a)6.68°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为99.5；在衍射角2θ为(c)26.34°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为26.3；在衍射角2θ为(d)27.17°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为15.0；在衍射角2θ为(e)30.42°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为12.7；在衍射角2θ为(f)33.03°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为13.7；

优选的，其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为3.7或以上的X-射线衍射谱线，其中位于6.68°，9.36°，19.74°，20.80°，26.34°，27.17°，30.42°，33.03°。

进一步优选的，所述晶型在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为3.7或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：6.68°(99.5)，9.36°(5.0)，19.74°(6.5)，20.80°(11.7)，22.42°(3.2)，25.81(3.7)，26.34(26.3)，26.90(4.4)，27.17(15.0)，30.42(12.7)，32.20(4.7)，33.03(13.7)，33.72(5.3)；

更优选的，所述晶型在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为2.5或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：6.68°(99.5)，9.36°(5.0)，19.28°(2.5)，19.74°(6.5)，20.80°(11.7)，21.66°(2.5)，22.42°(3.2)，23.74°(2.5)，24.27°(3.3)，25.81(3.7)，26.34(26.3)，26.90(4.4)，27.17(15.0)，29.93(3.4)，30.42(12.7)，32.20(4.7)，33.03(13.7)，33.72(5.3)；

优选的，在晶型Ⅱ的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。

优选的，所述晶型以有关物质在99.5％以上的形式存在。

本发明的目的还在于提供一种制备所述晶型的方法，包括将化合物(1)溶于水中，滴加盐酸析晶，优选的，所述盐酸是浓盐酸；

任选的，还可以加入有机溶剂与盐酸共同析晶。

优选的，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或氯仿。

该晶型无相关文献披露，且该晶型性质稳定，适合在药物制剂上工业应用。该晶型影响因素稳定性结果如下表：

Tipracil盐酸盐晶型II影响因素稳定性结果

由上表数据可知，该晶型样品在高温、高湿、光照条件下考察10天，晶型及有关物质均无明显变化。

附图说明

图1是式1化合物Tipiracil盐酸盐的晶型Ⅱ的X-射线衍射图；

图2是实施例1所得晶型的X-射线衍射图；