[发明专利]一种艾尔骨化醇中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酶拆分分离外消旋化合物以及副产物的回收方法，特别是涉及用于制备艾尔骨化醇中间体1A的新方法。

背景技术：

维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。美国科学家一项为期40年的研究发现，每天服用一剂维生素D能把罹患乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的风险降低一半。阳光照射在皮肤上，身体就会产生维生素D，这部分维生素D占身体维生素D供给的90％。

近几年来，越来越多的证据表明，缺乏维生素D可能对身体极其有害。据认为，心脏病、肺病、癌症、糖尿病、高血压、精神分裂症和多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关。

日本厚生省于2011年1月21日批准中外株式会社骨质疏松症治疗药物——艾尔骨化醇上市，其有效物质艾尔骨化醇是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物。在早期进行的临床试验中，40名健康志愿者接受口服艾尔骨化醇(0.1-1.0μg/day)。观察到剂量依赖性的尿钙排出增加，但受试者并没有出现持续性的增高到大于400mg/day，也没有出现高血钙症(大于10.4mg/dl)，同时也观察到骨吸收标志物剂量依赖性的抑制，但骨形成标志物(例如血清骨特异性碱性磷酸酶)并没有改变。表明艾尔骨化醇可以抑制骨 吸收，而血清osteocalcin并没有被抑制，表明骨形成得以维持。艾尔骨化醇耐受性良好，没有观察到高钙血症或高钙尿症。

原研厂家中外制药在科技期刊Heterocycles,2006,vol 70,295报道路线如下，该路线为汇聚法合成策略，A环片段化合物3与CD环片段化合物4经Wittig-Honor反应进行偶联然后脱保护得到艾尔骨化醇，A环片段以廉价的工业原料(D)-酒石酸二乙酯为起始原料先经11步反应制得化合物1，化合物1再经11步反应转化得到该路线的关键化合物3。

原研厂家在欧洲专利EP1061070以及科技期刊Heterocycles,2009,vol 77,323和Steroids,2001,66,267中公开了包括合成艾尔骨化醇及具有类似结构的维生素衍生物的路线，该路线如下所示，构筑维生素D的A环的化合物5与CD环片段化合物6经过钯催化的偶联反应进行连接再脱保护得到艾尔骨化醇，A环片段同样以廉价的工业原料(D)-酒石酸二乙酯为起始原料先经11步反应制得化合物1，化合物1再经6步反应转化得到该路线的关键化合物5。

原研厂家公开的两条合成路线均使用了汇聚法的合成策略，降低了总合成路线的风险，使最终产品的质量更容易控制。同时，对比两条路线可以看出，无论两个关键的偶联方式如何，其关键的A环片段化合物3或5均由同一中间体化合物1合成。化合物1为羟基消旋的烯丙醇，而合成A环片段化合物仅需要羟基绝对构型为R的化合物，即下式中的化合物1A，而羟基为S构型的化合物1B是无用的。

由于1A和1B在合成路线中并不经过分离过程而是转化为关键的A环片段化合物3或5后再进行分离，因此这两条路线都存在不可避免的缺陷：1.由于化合物1B的存在，导致原料的利用率低；2.由于1B同样会参与制备化合物3或5的相应反应，不可避免的使得制备反应的工作量增大，同时增大了其他物料以及试剂的用量；3.由于分离步骤放在最后，化合物1B所产生的关键的A环片段化合物3或5的非对映异构体的残留势必会影响到最终产品的质量。而对于化合物1A和1B的分离并没有相应的文献报道，仅有手性结构不同的异构体的分离报道。

因此，寻找能够高效分离化合物1A和1B的方法，以及将分离后的1B转化为1A的方法，是解决该路线的效率和改善最终产品质量控制的有效途径。

发明内容

本发明要解决的技术问题是涉及一种酶拆分制备艾尔骨化醇中间体1A的新方法。该方法的合成路线如下所示：

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。

本发明的制备方法可用以下流程表示：

a)化合物1或9在酶作用下得到化合物1A和化合物7；

当起始原料为化合物1时，所述步骤a中包含以下步骤：