[发明专利]醋酸阿比特龙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种醋酸阿比特龙酯的合成方法。

背景技术

醋酸阿比特龙酯(abiraterone acetate，1)，化学名为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，是由Centocor Ortho公司开发的口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌。醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，阿比特龙靶向抑制调节睾丸激素生成的细胞色素P45017α酶活性，不仅对睾丸还对身体其它部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。

目前文献报道的合成方法有以下几种：

1、以醋酸脱氢表雄酮为原料，与三氟甲磺酸酐反应得到类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐，然后与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应得到醋酸阿比特龙酯。此合成路线较短，但会生成难分离的副产物，需要使用柱色谱分离纯化。二乙基(3-吡啶基)硼烷和三氟甲磺酸酐价格昂贵且有毒。另外，难以放大生产(Potter,G.A.et al,J.Med.Chem.,1995,38,p2463-2471)。

2、以脱氢表雄酮为原料，首先与水合肼反应得脱氢表雄酮-17-腙，然后碘代形成17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，进而与3-吡啶基溴化锌反应制得阿比特龙，最后酯化得醋酸阿比特龙酯。虽然各步产率不低，但反应步骤较长，且Pd催化剂比较昂贵，不适合大规模生产(王红波等，中国医药工业杂志，2012，43，p804-806)。

3、以脱氢表雄酮为起始原料，首先与水合肼反应得脱氢表雄酮-17-腙。然后中间体腙与碘代形成17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，进而与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应得到阿比特龙，最后酯化得醋酸阿比特龙酯。各步产率不低，但反应步骤较长，且起始原料二乙基(3-吡啶基)硼烷和Pd催化剂都比较昂贵，不适合大规模生产(Potter，G.A.et al，WO 9509178，1995)。

目前为止，文献报道的合成方法缺陷如下:现有的以醋酸脱氢表雄酮为原料的合成路线成本较高，以脱氢表雄酮为原料的合成路线较长，都需要贵金属Pd作为催化剂，并且二乙基(3-吡啶基)硼烷和三氟甲磺酸酐价格昂贵；另外反应副产物较多，操作繁琐,需柱色谱纯化分离，不适合工业化生产。

(1)二乙基(3-吡啶基)硼烷和三氟甲磺酸酐价格昂贵且有毒；

(2)需要贵金属Pd作为催化剂，成本较高；

(3)另外反应副产物较多，操作繁琐，产物需柱色谱纯化分离；

(4)反应路线较长，大量生产困难。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种罗氟司特的合成方法，该方法的合成路线较短，原料和试剂的成本较低，收率和产品纯度较高，适合于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种醋酸阿比特龙酯的合成方法，包括以下步骤：

(1)化合物(II)与乙酰氯在有机溶剂中，在碱的作用下在0～50℃下发生乙酰化反应，得到化合物(III)；

(2)在有机溶剂中，化合物(IV)与格氏试剂或锌试剂在0～80℃下发生化学交换反应，得到中间体化合物(V)，再加入步骤(1)中所得到的化合物(III)，并在催化剂的作用下在回流温度下反应10～18小时，得到化合物(I)，其中，Nu为MgX，ZnX，X为Br或I，所述有机溶剂选自乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；或者

在有机溶剂中，化合物(IV)与正丁基锂和锌试剂在-90～-70℃下发生化学交换反应，得到中间体化合物(V)，再加入步骤(1)得到的化合物(III)，并在催化剂的作用下在20～100℃下发生反应，得到化合物(I)，其中X为Br或I，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；或者

在有机溶剂中，化合物(IV)与联硼酸频哪醇酯在催化剂和碱的作用下在80～100℃下发生化学交换反应，得到中间体化合物(V)，再加入步骤(1)中所得到的化合物(III)，并在碱和催化剂的作用下在55～100℃下发生反应，得到化合物(I)，其中Nu为X为Br或I，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；或者